李文先 李冰莹 杜 莉 张 晶 朱丽萍 徐 飚

神经管缺陷(neural tube defects, NTD)是由于胚胎发育至第3～4周出现神经管发育不良、闭合不全而引起的一组严重先天畸形，通常表现为脑和脊髓的发育异常，以及颅骨和脊柱的结构异常，常见的亚型分为无脑畸形(anencephaly)、脊柱裂(spina bifida)和脑膨出(encephalocele)3种，是导致婴儿死亡和残疾的主要原因之一[1]。上海市于2009年开始实施国家重大公共卫生服务项目“增补叶酸预防神经管缺陷”(简称为叶酸项目)；在9个项目区为准备怀孕的农村育龄妇女(包括流动人口)免费增补叶酸，并开展宣传教育，指导叶酸服用；同时，项目组亦收集叶酸发放和服用的信息[2]。本研究基于上海市出生缺陷报告系统，对上海市叶酸项目和NTD发生率进行关联统计分析，并对该项目的实施效果进行评价，为制定相关政策提供科学依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 NTD资料数据来源于2008—2018年上海市《出生缺陷儿、残疾儿童报告卡》。根据《上海市出生缺陷报告和管理工作制度》，各医疗机构指定专人收集本机构内经确诊的出生缺陷病例(包括治疗性引产发现的病例)，填写《出生缺陷儿、残疾儿童报告卡》，并上报上海市出生缺陷报告系统。 上海市妇幼保健中心对区妇幼保健所审核通过的出生缺陷儿按照国际疾病分类(international classification of diseases，ICD)-10进行分类统计。增补叶酸数据来源于叶酸项目统计表，提取2010—2018年各年度叶酸服用人数和服用依从人数。

1.2 相关定义 ①全孕周NTD发生率：全孕周NTD发生例数(即妊娠满28周至出生后7 d内确诊，包括活产儿、死胎死产儿，以及无论孕周大小引产的病例数)/围产儿数×10 000。②活产儿NTD发生率：NTD活产儿病例数/围产儿数×10 000。③叶酸服用人数：孕前3个月至孕后3个月，服用剂量≥0.4 mg/d的人数。④叶酸服用依从人数：孕前服用小剂量叶酸，从开始服用至孕前3个月的服用天数≥80%的人数。

1.3 统计学处理 应用SPSS 20.0统计学软件。计数资料以频数(n)和百分率(%)表示，组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。采用Cochran-Armitage趋势检验分析年度变化趋势，线性回归分析叶酸服用行为与NTD发生率的关联程度；检验水准α=0.05。

2 结 果

2.1 叶酸服用增补情况 2010—2018年累计87 133名育龄期妇女增补了叶酸，依从比>90%；叶酸新增服用人数和服用依从人数见表1。

表1 2010—2018年上海市叶酸服用增补情况

2.2 NTD发生情况 2008—2018年上海市全孕周NTD病例共910例，发生率为4.06。其中，2010年发生率(5.42)最高，2017年(2.56)最低。经Cochran-Armitage趋势检验， 上海市NTD发生率呈总体下降趋势(Z=3.272，P=0.001)。见表2。

910例NTD病例中，男405例(44.51%)，女271例(29.78%)，性别不详232例(25.49%)，两性畸形2例(0.22%)；叶酸项目区病例数为459例(50.44%)，非叶酸项目区病例数为450例(49.45%),另有1例为弃婴，户籍信息不详。2008—2018年，项目区和非项目区NTD发生率均呈下降趋势(Z=-3.272，P=0.022；Z=-2.451，P=0.014)；上海市户籍人口NTD发生率的变化趋势无统计学意义(Z=-1.420,P=0.156)，非上海市户籍人口NTD发生率亦呈逐年下降趋势(Z=-3.067,P=0.002)。上海市NTD病例以无脑畸形为主，占54.62%，其次是脊柱裂(26.37%)和脑膨出(19.01%)。2008—2018年，上海市NTD发生率，以及无脑畸形、脊柱裂和脑膨出的发生率均在波动中下降。见表2和图1。

表2 2008-2018年上海市全孕周NTD发生情况

图1 2008—2018年上海市全孕周NTD发生情况

2.3 NTD的产前检出与转归分布 2011—2018年，上海市NTD产前确诊的平均比例为86.52%，2018年达94.74%，总体呈显著上升趋势(Z=2.085，P=0.037)；2008—2018年NTD病例中，有109例(11.99%)活产，733例(80.64%)治疗性引产，59例(6.49%)死胎死产，8例(0.88%)出生后死亡。活产儿NTD的发生率为0.23～0.89，平均值为0.49，2008—2018年总体变化趋势无统计学意义(Z=-1.630，P=0.103)。见表3。

表3 2008—2018年上海市NTD的诊断和转归情况

2.4 叶酸项目实施前后比较 考虑增补叶酸效果的滞后效应，以2011年为界，比较叶酸项目实施前后上海市NTD发生率。叶酸项目实施后，叶酸项目区、非叶酸项目区与上海市NTD的发生率均较实施前下降，差异有统计学意义(P=0.003、P<0.001和P<0.001)，其中上海市降幅达27.1%。见表4。

表4 叶酸项目实施前后NTD发生率 [n()]

表4 叶酸项目实施前后NTD发生率 [n()]

年份叶酸项目区①非叶酸项目区②上海市③2008—2010149(4.23)140(6.49)289(5.09)2011—2018311(3.15)310(4.51)621(3.71)χ28.48012.58519.58P0.003<0.001<0.001

①分母分别为352 491和987 486。②分母分别为215 754和688 024。③分母分别为568 245和1 675 510

2.5 叶酸服用人数和服用依从人数与NTD发生率的线性回归分析 叶酸服用人数和服用依从人数与叶酸项目区NTD发生率呈良好的线性关系(调整R2均为0.709)。每增加10 000叶酸服用人数(X)，叶酸项目区NTD发生率(Y)降低0.25，回归方程为Y=5.56-2.47X；每增加10 000叶酸服用依从人数(X)，叶酸项目区NTD发生率(Y)降低0.26，回归方程为Y=5.62-2.64X。而叶酸服用人数和叶酸服用依从人数与上海市NTD发生率无显著的线性关系。见表5。

表5 上海市叶酸服用或服用依从人数(X)与NTD发生率(Y)的线性分析

3 讨 论

《“健康中国2030”规划纲要》明确要求，要将重点出生缺陷疾病纳入综合防控方案，建立完善的出生缺陷防治体系。《全国出生缺陷综合防治方案》提出，至2022年，NTD等严重出生缺陷得到有效控制。补充叶酸能够预防NTD的初发和再发，是出生缺陷一级预防的重要措施[3-5]。2009年6月24日，原卫生部发布《增补叶酸预防神经管缺陷项目管理方案》提出从2009年开始，利用中央财政专项补助经费，对全国范围内准备怀孕的农村妇女免费增补叶酸，以预防NTD[6-7]。至2018年，近1.02亿育龄期妇女免费补充了叶酸[8]。叶酸项目也于2019年被新增为国家基本公共卫生服务项目之一[9]。本研究基于出生缺陷监测，对国家重大公共卫生服务项目——叶酸项目实施前后，上海市及其项目区叶酸增补行为和NTD发生率进行关联统计分析。2010—2018年，上海市累计为87 133名农村妇女增补了叶酸，全市NTD发生率呈下降趋势。

国际上对于NTD的一级预防，主要有叶酸增补和叶酸食物强化两种方式[10]。本研究中，叶酸项目实施前后，上海市NTD发生率从5.09下降至3.71‰，降幅达27.1。而强制性推广叶酸强化面粉后，美国、巴西、南非、智利、加拿大、哥斯达黎加的NTD发生率分别下降19.0%、30.1%、30.5%、40.0%、46.0%和 51.0%[11-16]，平均降低了46.0%[17]；欧洲和日本政府仅发布了育龄妇女叶酸推荐剂量，而未实施叶酸增补或叶酸食物强化，其NTD发生率均未显著下降，欧洲1991—2011年NTD发生率为9.1[18]，日本2010年后为6～7[19]，有学者建议开展大规模叶酸食物强化，以覆盖更广泛的人群[20]。

地区间出生缺陷的差异与监测年度、监测模式不同有关[21]。本研究纳入全孕周NTD病例，2008—2018年，上海市全孕周NTD发生率波动于2.56～5.42，平均为4.06，显著高于围产期NTD发生率，且上海市二级及以上医疗机构和产前诊断中心分别负责分娩后出生缺陷和产前诊断出生缺陷的确诊和上报，与其他省份基于出生缺陷医院监测点的模式有所不同。文献报道的国内其他省份的全孕周NTD发生率调查显示，安徽省2006—2015年为5.01～10.27[22]，广东省2010—2019年为4.91～10.05[23]，江苏省2008—2017年为6.50～14.49[24]，均高于本研究结果。而其他省份关于围产期NTD的研究显示，广西壮族自治区2015—2019年为1.77～11.41[25]，安徽省2009—2015年为5.01～9.13[26]。 2008—2018年，上海市户籍人口NTD发生率的变化趋势无统计学意义，而非上海市户籍人口NTD呈逐年下降趋势，这可能是造成全市NTD发生率下降的主要原因。

产前诊断是有效预防出生缺陷的二级预防措施，但对于低成本叶酸增补或食物强化即可实现预防的NTD来说，产前诊断并不是最佳策略[18]。在本研究中，2008—2018年，上海市NTD产前诊断平均比例为86.52%，2018年达94.74%，呈总体上升趋势(Z=2.085，P=0.0371)，治疗性引产比例为80.64%，标志着出生缺陷防控服务能力和技术水平有所提升；活产儿NTD发生率是疾病负担的评价指标。在本研究中，上海市活产儿NTD发生率由2008年的0.80下降至2018年的0.23，低于巴西[13]、日本[19]和中国广东省[23]。

部分妇女依从性不佳是叶酸增补预防NTD的主要障碍，且在本应获益最多的低收入群体中尤为明显[4]。尽管公众对育龄期妇女增补叶酸的重要性认知度较高，孕前未增补的比例仍然>33%，按全国指南剂量服用的比例<50%[27-28]。本研究叶酸项目报告的叶酸服用人数(X)与叶酸项目区NTD发生率(Y)的关系为Y=5.56-2.47X(调整R2为0.709)，即每增加10 000叶酸服用人数，叶酸项目区NTD发生率降低0.25；叶酸服用依从人数(X)与叶酸项目区NTD发生率(Y)的关系为Y=5.62-2.64X(调整R2为0.709)，每增加10 000叶酸服用依从人数，叶酸项目区NTD发生率降低0.26。而叶酸服用人数与服用依从人数与上海市NTD的发生率无显著线性关系。这与计国平[26]研究的“安徽农村地区叶酸服用依从人数与NTD发生率呈明显线性关系，而叶酸服用人数与NTD发生率无显著的线性关系”结论不完全相符。妇幼保健部门可结合出生缺陷防控新手段，开展遗传咨询与基因检测，针对其他个体NTD危险因素(如肥胖、妊娠合并糖尿病等[29])，探索育龄妇女个性化叶酸增补方案，对携带高风险基因型的育龄妇女增加叶酸服用剂量或延长服用时间。

综上所述，本研究在群体水平上评估叶酸增补对NTD的干预效果。项目实施前后，上海市NTD发生率总体呈下降趋势，而上海市非户籍人口是NTD干预健康教育工作的重点人群，叶酸服用人数、服用依从人数与叶酸项目区NTD发生率呈线性关系。根据上述结果，笔者建议进一步依托国家基本公共卫生服务项目，探索增补叶酸的长效机制，加大宣传教育和干预力度，规范部分围孕期妇女的叶酸服用行为，巩固叶酸项目对NTD的预防效果。