舒 兵，郑 滔，谢晓玲，邓南翔，张尚师*

（1. 广东药科大学 药学院，广东 广州 510006；2. 广东药科大学 新药研究中心，广东 广州 510006）

奥贝胆酸（obeticholic acid,OCA，图1）通过激动法尼醇X受体（farnesoid X receptor,FXR），间接抑制细胞色素7A1（CYP7A1）的基因表达，抑制胆酸的合成，用以治疗对熊去氧胆酸应答补加或者无法耐受的原发性胆汁性胆管炎，具有较高的安全性[1-4]。但是，在生产奥贝胆酸原料药的过程中，需要将溶液调至酸性，以促进奥贝胆酸的析出。而强酸性环境可以促进奥贝胆酸的羧基和羟基发生缩合反应，可能产生奥贝胆酸二聚体杂质，影响其纯度和安全性（A-5，图1）[5-6]。为了更好的控制奥贝胆酸的质量，必须对其中的二聚体杂质进行研究，建立该杂质的质量标准。因此，制备该杂质作为对照品，用于杂质分析和研究，显得很有必要。

图1 奥贝胆酸（OCA）和奥贝胆酸二聚体A-5的结构

目前，文献报道的主要方法是将两分子奥贝胆酸直接在酸性条件下进行反应，得到的副产物较多、产率低（产率1.9%）、分离困难，难以用于杂质研究[7-8]。本研究针对上述合成方法的不足，以二聚体的结构为基础，制定了合理的合成路线。以奥贝胆酸为起始原料，分别上苄基保护基和TMS保护基，得到了3α，7α-二羟基-6α-乙基-5-β-胆烷酸苄基酯A-1和3α-三甲基硅氧基-7α-羟基-6α-乙基-5-β-胆烷酸A-3两个关键中间体。将两者进行缩合反应得到酯，然后脱去保护基，得到奥贝胆酸二聚体A-5（图2），总收率达30%。同两分子奥贝胆酸直接缩合的方法相比，本方法具有产率高、纯化方便等优点，合成出的二聚体杂质，能够用于奥贝胆酸的质量研究。……