陶兴茹，段彦彦，董丽丽，刘晓玲，裴保方，马姝丽（郑州大学附属儿童医院，郑州 450000）

肺炎支原体（Mycoplasma pneumoniae，MP）是儿童社区获得性肺炎的重要病原之一，肺炎支原体肺炎（Mycoplasma pneumoniaepneumonia，MPP）占呼吸道感染住院儿童的10%～40%[1-2]，目前大环内酯类抗菌药物仍然是其首选治疗药物，近年来，发现部分MPP患儿应用阿奇霉素治疗后，症状并未见好转。研究显示在儿童患者中，MP对大环内酯类药物的耐药率高达90%[3]。难治性肺炎支原体肺炎（refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP）逐渐增加[4]，这也给临床治疗MPP增加了难度。《儿童肺炎支原体肺炎诊治专家共识》示RMPP患儿8岁以上可以使用四环素类，而应用喹诺酮类药物治疗时应进行风险/利益分析。本文将本院应用左氧氟沙星和多西环素治疗儿童RMPP的临床病例进行总结分析，为儿科临床医师治疗RMPP提供一定的参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集本院2018年1月至2020年6月应用左氧氟沙星和多西环素治疗的RMPP病例。排除用药时明确合并其他病原菌感染的患儿。RMPP的诊断符合“《中国儿童社区获得性肺炎管理指南（2013年修订版）》”[5]和《儿童肺炎支原体肺炎诊治专家共识（2015年版）》[6]关于RMPP的定义。

1.2 用药指征

明确诊断为MPP的患儿，应用大环内酯类药物治疗1～2个疗程疗效不佳者或耐药基因阳性者，使用左氧氟沙星或多西环素治疗。左氧氟沙星注射液用法用量：8 mg·kg－1q12 h，静脉滴注（最大剂量 250 mg/12 h，扬子江药业，规格：100 mL/0.2 g）。注射用盐酸多西环素用法用量：2 mg·kg－1q12 h，静脉滴注[广东建信制药有限公司，规格：0.1 g（以多西环素计）]。每位患儿用药前家属均签署知情同意书。

1.3 方法

1.3.1 信息采集 通过医院电子信息系统，获取患儿基本信息、检验指标、体温单、临床疗效和不良反应等。

1.3.2 观察指标及疗效判断标准 观察患儿从开始发热和用药后体温恢复正常的时间、咳嗽消失或明显减轻时间和住院时间；监测治疗前、治疗后患儿 C-反应蛋白（CRP）、白细胞介素（IL）-6、IL-10、白细胞（WBC）、降钙素原（PCT）、乳酸脱氢酶（LDH）变化。疗效判断标准为：显效为治疗1周后体温恢复正常、咳喘症状消失、肺部啰音消失，胸片显示肺部感染病灶基本消散；有效为药物治疗1周后体温、咳喘症状有所好转、肺部啰音好转，胸片显示肺部感染病灶明显缩小（70% 以上）；无效为治疗1周后，患儿仍有反复发热，症状未见明显改善，肺部听诊无明显改善甚至加重，或出现了严重的并发症，胸片无好转或加重[7]。总有效率＝有效率＋显效率。

1.3.3 不良反应监测 密切监测患儿用药过程中的精神、皮肤、肌肉骨骼、牙齿颜色、牙釉质发育和胃肠功能以及监测血常规、肝肾功能等。

1.3.4 统计学分析 应用SPSS 19.0统计软件进行分析，其中计量资料用±s表示，用t检验进行分析；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

共纳入RMPP病例45例，平均年龄（7.86±1.74）岁；呼吸道病原菌检测示：肺炎支原体（RNA）阳性45例，肺炎支原体（DNA）阳性28例，肺炎支原体抗体-IgM阳性30例。应用左氧氟沙星治疗的29例（3岁5个月～12岁），应用多西环素治疗16例（7～12岁），具体见表1。

表1 患儿一般资料Tab 1 General information of children

2.2 疗效

纳入的45例患儿经药物治疗后，显效16例（35.56%），有效26例（57.78%），其余3例患儿后期合并肺坏死加用了利奈唑胺治疗后均好转，其中1例肺泡灌洗液中检出耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）。具体数据见表2。

表2 患儿治疗有效率Tab 2 Treatment effective rate among children

45例患儿治疗后均体温正常48 h以上，咳嗽症状明显好转，影像学明显吸收而出院。但多数患儿出院时咳嗽症状并没有完全消失，仍有轻微的咳嗽。纳入的患儿影像学均达到大叶性肺炎的标准，治疗后肺部感染病灶均明显吸收，少部分患儿感染病灶基本消失。具体数据见表3和表4。

表3 患儿临床数据(d)Tab 3 Clinical data of children (d)

表4 患儿炎症反应指标比较Tab 4 Inflammation index in children

2.3 不良反应

用药过程中密切监测患儿的精神、皮肤、肌肉骨骼、牙齿和胃肠功能以及血常规、肝肾功能等。用药期间45例患儿中有4例（1例使用多西环素，3例使用左氧氟沙星）出现了斑丘疹样皮疹，给予西替利嗪及外用炉甘石处理，皮疹逐渐消退。

3 讨论

3.1 MPP

MP是儿童呼吸道感染的常见病原菌，由于没有细胞壁，对作用于细胞壁的抗菌药物天然耐药，如β-内酰胺类抗菌药物，而对作用于蛋白质合成和DNA合成的抗菌药物相对敏感，如大环内酯类、四环素类和喹诺酮类抗菌药物等。由于四环素类抗菌药物对儿童牙齿和骨骼发育有抑制作用，喹诺酮类抗菌药物对肌肉骨骼系统有影响，因此这两类药物在儿童中的应用受到限制。目前大环内酯类为MP感染的首选治疗药物，一些观念认为 MP 感染具有一定的自限性。但近年来在临床治疗过程中发现，大环内酯类治疗失败的病例逐渐增多[4]，考虑RMPP或对大环内酯类耐药。另外治疗后出现支气管扩张、闭塞性细支气管炎、坏死性肺炎、血栓等并发症的RMPP患儿明显增加[8]，这也给临床医师增加了治疗难度。

3.2 RMPP的超说明书用药治疗

对阿奇霉素治疗效果差的RMPP患儿，有应用四环素类和喹诺酮类治疗有效的报道，患者均未出现明显的不良反应[9]。《儿童肺炎支原体肺炎诊治专家共识》示8岁以上的RMPP儿童可以使用四环素类，而使用喹诺酮类药物时应进行风险/利益分析。2011年由儿科感染病学会（PIDS）和美国感染病学会（IDSA）联合制订的首个美国婴儿及＞3个月儿童的社区获得性肺炎（CAP）处理指南推荐[10]：对于住院患儿MP感染时，首选阿奇霉素，替代药物可选择克拉霉素、红霉素和多西环素（＞7岁儿童）；对于骨骼发育成熟的青少年或者不能耐受大环内酯类的年龄≥6 个月的儿童也可选左氧氟沙星作为替代药物。陈晨等[11]的研究显示，儿童中MP对环丙沙星、莫西沙星、左氧氟沙星敏感。有报道喹诺酮类药物应用于儿童MP感染取得了较好的疗效，且并未见药物相关的不良反应[12-13]，Bradley等[14]的研究显示，对应用左氧氟沙星的患儿进行 5年的长期随访，结果显示其致软骨损伤并不常见，而且可能是可逆的。喹诺酮类药物欧洲和美国版药品说明书均有儿童用药的内容[15-17]。由于此类药物可能对儿童生长发育产生不良影响，国内的说明书中均标注“18岁以下儿童患者禁用”，这也限制了此类药物在儿童中的应用。《中华儿科杂志》组织全国专家讨论，认为儿童患者不应绝对禁止喹诺酮类药物的应用，在权衡利弊的情况下可酌情使用，但必需严格掌握适应证，控制剂量和疗程，避免长期用药，并注意观察药物不良反应[18]。药学专家也制订了《氟喹诺酮类抗菌药物在儿童应用中的专家共识》，规范其在儿科中的应用[19]。多西环素为四环素类抗菌药物，但因其潜在的使牙齿变色或牙釉质发育不良等不良反应，FDA批准仅应用于8岁以上的患儿。叶洪舟等[20]应用多西环素治疗8岁以上大环内酯类耐药支原体肺炎的患儿，在体温改善方面取得了明显的效果，未见明显的不良反应。

本研究纳入的45例RMPP患儿，均为应用阿奇霉素1～2个疗程后病情仍在加重的患儿，考虑难治性支原体肺炎或对大环内酯类耐药，经左氧氟沙星或多西环素治疗后临床症状好转，影像学 明显吸收，CRP、IL-6、IL-10、WBC、PCT、LDH等炎症指标显著下降。前期3例患儿经基因检测明确对大环内酯类耐药，后期因实验室条件限制均未做耐药基因和肺炎支原体抗体滴度检测，未进行治疗前后抗体滴度的对比。若条件允许，还是建议行抗体滴度和耐药基因检测。由于肺炎支原体DNA和IgM抗体在体内可以持续一段时间，治疗后期未再进行复查。用药期间密切监测患儿有无不良反应，有4例患儿出现了斑丘疹样皮疹，均不伴痒感，主要散在分布于面部和胸部，给予西替利嗪及外用炉甘石处理，未停用静脉药物（多西环素或左氧氟沙星），皮疹逐渐消失，提示药物引起的可能性不大。治疗过程所有患儿均未出现精神、肌肉骨骼、牙齿以及肝肾功能异常等不良反应。出院后1个月、3个月和6个月均对上述患儿进行电话随访，患儿总体恢复较好，均未见上述不良反应。本文随访时间有限，为观察药物不良反应还需进行长期随访。

总之，对 RMPP患儿应用左氧氟沙星和多西环素治疗，在确保合适的剂量和疗程的前提下，相对较安全，在应用时做好充分的知情告知和备案，平衡利弊后，临床可以适当选择。本研究的不足之处是只观察患儿药物治疗期间和随访了用药后不到一年的情况，而且纳入的病例数有限，仍需随机对照、大样本、长时间的随访研究进一步观察。