涂晓萌，郭志强，李 雪

（温州医科大学附属眼视光医院，眼视光学和视觉科学国家重点实验室，浙江温州325027）

自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD），又称孤独性障碍或自闭症，是一类复杂的神经发育疾病，在儿童中发病率高达1%～3%［1-2］。ASD致病原因相对复杂，并非单一致病机制的简单失调，多认为是遗传和环境因素共同作用导致的［3-4］。家族和双胞胎的研究分析表明，同卵双生的共患病率高达70%～90%，说明遗传因素在ASD的发生中起着重要作用［5］。来自父母及患病儿童的全基因组测序分析发现，ASD患者中存在多个新生突变［6-9］。因此，针对临床ASD风险基因的生物学功能研究，以及相关突变在大脑发育中的作用分析，将有助于揭示ASD的潜在致病机制。

研究表明，众多自闭症相关基因主要通过调控早期大脑正常发育而发挥作用［10-11］。ASD被认为与早期大脑发育异常有关。转录因子在这一过程中起到关键作用，可以调控相关基因的时空表达［12］。因此，鉴别在ASD发病以及大脑发育过程中关键转录因子调控的基因网络，对于解析自闭症发病机制具有重要指导意义。转录因子FOX家族的成员已被证实与ASD密切相关［13-14］。在多名ASD患者中发现FOXP1杂合子的缺失、点突变以及复制异常［15-17］。大规模外显子测序进一步证实，FOXP1是多名ASD患者中的新生突变基因［18］，这使得FOXP1跻身成为ASD的高风险基因。

为了探索FOXP1突变导致ASD发生的作用机制，本课题克隆了小鼠Foxp1基因的突变体Y435X（蛋白序列比对等同于人Y439X），利用多种分子生物学技术，分析该突变体在细胞中的表达和亚细胞定位，以及在体异位表达对皮质神经元最终定位和形态发生的影响。……