艾中柱，王皓南，周珊珊，江经纬，袁胜涛，黄必胜，杜鸿志＊＊

(1.湖北中医药大学药学院 武汉 430065；2.中药资源与中药化学湖北省重点实验室 武汉 430065；3.湖北中医药大学中医临床学院 武汉 430065；4.中国药科大学国家(南京)新药筛选中心 南京 210009)

近年来，针对肿瘤细胞代谢特征的靶向治疗，已成为肿瘤治疗新策略和研究热点，全球医药巨头都聚焦于抗肿瘤代谢药物研发[1]。正如，四氢生物蝶呤(Tetrahydrobiopterin：BH4)是肿瘤细胞代谢的关键物质，在肿瘤的发生发展中起到重要作用，通过调控肿瘤细胞BH4代谢可能是潜在治疗策略[2]。其中，墨蝶呤还原酶(Sepiapterin reductase：SPR)是BH4合成的重要关键酶。1989年PNAS杂志首次报道称，SPR抑制剂能够抑制鼠源红白血病细胞的增殖[3]；随后，NIMH(美国国家心理健康研究所)的Kaufman课题组进一步确证了这一作用[4]。2015年，美国密西根大学的Bachmann课题组通过临床数据分析表明，在神经母细胞瘤中SPR的表达与肿瘤的恶性程度以及一些神经母细胞瘤相关肿瘤基因的表达呈正相关，而SPR抑制剂可以抑制神经母细胞瘤细胞的增殖[5]。同样地，Nature杂志2018年报道证实了SPR抑制剂能够显著地抑制细胞的增殖[6]。最新，本团队首次证实SPR能促进肝癌细胞增殖，其表达与肝癌患者的不良预后密切相关[7]；同时，也发现SPR在结直肠癌组织中显著高表达，研究证实SPR通过调控结直肠癌细胞增殖和转移，从而促进结直肠癌恶性进展。总之，SPR可能作为多种肿瘤不良预后的潜在指标，是潜在的抗肿瘤新靶点。因此，本研究拟筛选SPR的小分子抑制剂，以期为肿瘤治疗提供可能的治疗新方案。……