刘璨宇，韩际奥，王会敏，马英杰

1.新乡医学院研究生院，河南 新乡 453003；2.郑州人民医院消化内科

小肠细菌过度生长(small intestinal bacterial overgrowth，SIBO)是指患者小肠细菌数量和/或种类改变，进而引起不同临床表现的一组综合征[1]，SIBO的部分胃肠道症状临床表现与肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)相似，如腹痛、腹胀、大便习惯改变(腹泻和/或便秘)等[2]，有证据表明,超过2/3的SIBO患者会出现上诉胃肠道症状，从而影响生活质量[3-5]。肝硬化是各种慢性肝病进展至以肝脏弥漫性纤维化、假小叶形成、肝内外血管增殖为特征的病理阶段，代偿期无明显临床症状，失代偿期以门静脉高压和肝功能严重损伤为特征，患者常因并发腹水、消化道出血、脓毒症、肝性脑病、肝肾综合征和癌变等导致多脏器功能衰竭而死亡[6]。患者早期可无症状，晚期常出现肝功能损害以及门脉高压，其中门脉高压会影响肝肠循环，使循环的内容物包括细菌在肠道停留时间过长导致SIBO[7]。

抗生素一直是SIBO治疗方案中的基石药物，近年来多采用不可吸收且抗菌谱较广的抗生素—利福昔明来改善肝硬化且SIBO阳性患者的胃肠道症状[8]。近年来，可发酵低聚糖、二糖、单糖、多元醇(fermentable oligosaccharides，disaccharides，monosaccharides，and polyol，FODMAP)在腹泻型IBS(IBS-D)发病中的作用受到重视[9]。Kwiatkowski等[10]研究发现，低FODMAP饮食可以在抗生素治疗的基础上进一步缓解胃肠道症状。部分国外研究发现，减少FODMAP的摄入不仅可以有效改善IBS-D症状[11]，并且乳果糖-氢呼气试验结果显示每日氢气产量下降[12-13]。SIBO与IBS联系紧密,有研究发现,IBS患者中有84%的患者存在SIBO[14],目前主流观点是SIBO患者的饮食干预多参考IBS的饮食方案[7]，但国内尚缺乏针对肝硬化且SIBO阳性患者的研究。本研究通过比较低FODMAP饮食与正常饮食6周后[13]，肝硬化且SIBO阳性患者的胃肠道症状、生活质量、肠道细菌生长情况及体质量指数(BMI)的变化，评估低FODMAP饮食对我国发生SIBO的肝硬化患者的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2019年1月至2019年12月于郑州人民医院消化内科诊治的肝硬化且SIBO阳性患者为研究对象。纳入标准：(1)症状、体征、血常规、肝功能等项目检查结果均符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[15]中肝硬化诊断标准者。(2)乳果糖-氢呼气试验阳性患者。(3)年龄 20～70 岁者。排除标准：(1)患有腹腔外科手术史、肾功能不全、自发性腹膜炎、大量腹水及病情危重症者，合并肝癌或恶性肿瘤者。(2)合并可能引起胃肠动力不良的肝外疾病(如糖尿病、假性肠梗阻等)。(3)近2周使用抗生素、乳果糖、制酸药或其他促胃肠动力的药物，妊娠期及哺乳期妇女。(4)伴有精神疾病或不能遵从医嘱者。本研究共入组73例，依据肝功能Child-Pugh分级采用系统分层抽样法将研究对象分为观察组与对照组，其中观察组37例，对照组36例。两组患者性别、年龄、肝功能 Child分级[16]相比，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性(见表1)。所有试验对象均知情同意并签署同意书，本研究符合医学伦理规范和要求并通过郑州人民医院医学伦理委员会的审批(审批号:KY-2018-0720)。

表1 两组肝硬化且SIBO阳性患者基本资料比较Tab 1 Comparison of basic data of patients with liver cirrhosis and positive SIBO between two groups

1.2 方法两组患者中肝功能Child-Pugh A级的患者仅维持原抗病毒药物治疗，B级及C级的患者在抗病毒的基础上依据腹水等级给予相应限盐、利尿对症处理(以上治疗措施均对低FODMAP饮食方案无影响)。观察组的患者会收到参考 Monash大学低FODMAP食谱制定的表格(见表2)，表中包括应避免或限制的食物和可放心食用的食物，并在专业医师指导下进行低 FODMAP 饮食,同时要求患者全程记录饮食日记，以完成自评和他评。对照组的患者继续按照以往的饮食习惯进食。上述饮食方案均持续6周，治疗过程中持续随访患者。

表2 低FODMAP饮食推荐表Tab 2 Recommended low FODMAP diet

1.3 观察指标

1.3.1 SIBO的诊断及产氢值(H2production，PH2)(ppm)：采用氢气检测仪(英国Bedfont公司)行乳果糖-氢呼气试验。试验准备：嘱患者呼气试验前4周内禁止使用抗生素，至少1周内禁止服用泻药和促胃肠动力剂，前1 d内禁食复合碳水化合物等可发酵食物，并禁食8～12 h。试验方法：试验过程中禁止吸烟，保持安静避免剧烈活动；呼气试验当天空腹测定一次氢气浓度为基础值，再口服乳果糖口服液(陕西兴邦药业有限公司，国药准字10890034，规格：50 g)10 g作为底物，底物可与1杯水一起服用或随后服用1杯水(不超过250 ml)。诊断标准：服用底物后2 h内每15 min测一次氢气浓度，在90～120 min内氢气浓度升高≥基础值20 ppm(百万分之二十)则诊断为SIBO阳性，反之为阴性。将服用底物90～120 min内出现的氢气峰值与基础值之差记为PH2[17]。

1.3.2 胃肠道症状评分：采用肠易激综合征症状严重程度量表(irritable bowel syndrome severity scoring system，IBS-SSS)，该问卷基于以下5个项目，分别为腹痛的严重程度、频率、腹胀严重程度、对排便的满意程度和肠道症状对生活的困扰。每一个项目分5个等级，分别计为20～100分，总分为500分。IBS-SSS分级：轻度(75～175分)、中度(176～300分)、重度(>300分)，分值越高代表症状越严重[18]。

1.3.3 生活质量评分：采用胃肠生活质量指数(gastrointestinal quality of life index，GIQLI)，GIQLI包含了36个条目,量表以问题的形式制成，包括核心症状、躯体症状、心理症状、社会条目等，主要通过调查过去 2 周内影响患者生活质量的疾病症状频率来反映生活质量的好坏，满分为 144 分，得分越高表示生命质量越好[19]。

1.3.4 体质量指数(BMI)：BMI=体质量(kg) ÷身高2(m2)，正常范围：18.5～22.9 kg/m2。

2 结果

2.1 临床资料本研究课题共入组73例患者，男47例，女26例，年龄(54.97±5.84)岁。在维持原药物治疗不变的基础上，最终有70例患者完成6周的试验计划，包括观察组35例，对照组35例，治疗期间未出现不良反应。观察组有2例患者未按规定完成整个试验：1例因自行服用甲硝唑影响疗效判断，故将其剔除；1例因未严格执行低FODMAP饮食方案而被剔除。对照组有1例患者因个人原因无法按时返院继续完成试验。

2.2 两组患者的IBS-SSS评分比较治疗前，两组患者的IBS-SSS评分差异无统计学意义(P>0.05)。低FODMAP饮食6周后，观察组患者的IBS-SSS评分明显下降(t=3.853，P<0.001)，对照组IBS-SSS评分差异无统计学意义(t=1.491，P=0.141)；观察组患者的IBS-SSS评分明显低于同期对照组，差异有统计学意义(t=2.599，P=0.011)(见表3)。

2.3 两组患者的GIQLI评分比较治疗前，两组患者的GIQLI评分差异无统计学意义(P>0.05)。低FODMAP饮食6周后，观察组患者的GIQLI评分较治疗前显著升高(t=4.935，P<0.001)，对照组GIQLI评分差异无统计学意义(t=0.186，P=0.853)；观察组GIQLI评分明显高于同期对照组，差异有统计学意义(t=6.275，P<0.001)(见表3)。

2.4 两组患者的PH2比较治疗前，两组患者的PH2差异无统计学意义(P>0.05)。低FODMAP饮食6周后，观察组患者的PH2较治疗前有所下降(t=2.99，P=0.004)，对照组PH2治疗前后差异无统计学意义(t=0.506，P=0.614)；观察组PH2低于同期对照组，差异有统计学意义(t=2.303，P=0.024)(见表3)。

2.5 两组患者的BMI比较治疗前后观察组、对照组的BMI评分差异均无统计学意义(P>0.05)；低FODMAP饮食6周后，观察组与对照组的BMI评分相比，差异亦无统计学意义(t=0.640，P=0.524)(见表3)。

表3 两组患者IBS-SSS、GIQLI、PH2、BMI比较Tab 3 Comparison of IBS-SSS,GIQLI,PH2 and BMI between two groups (n=35,

续表3

3 讨论

2020年美国胃肠病学院临床指南[17]推荐使用抗生素、益生菌治疗SIBO的同时，辅以饮食可对肠道微生物群产生潜在的影响，从而缓解部分胃肠道症状。目前多采用低FODMAP饮食和无麸质饮食方案，其中低FODMAP饮食方案是近年来研究重点[12]。本研究通过饮食干预，发现低FODMAP饮食有助于肝硬化且SIBO阳性的患者改善胃肠道症状、提高生活质量、降低氢气生成量，且并未出现BMI减低，其中腹胀改善最为明显，表明低FODMAP饮食缓解腹部症状有一定效果，但便秘症状未得到改善，可能与低FODMAP饮食纤维素摄入较少有关[20]。两组患者肝功能的Child-Pugh分级在饮食干预6周后，观察组中仅有1例患者从C级晋升为B级，其余患者的分级未发生改变(Z=0.148，P>0.05)；对照组患者的肝功能分级均未发生改变。这说明短期应用低FODMAP饮食方案对患者肝功能分级无影响，其长期效应还有待进一步研究。此外，本研究试验6周后观察组中有5例产氢量<20 ppm，但这并不意味着SIBO转为阴性。这可能是由于低FODMAP饮食后通过肠内细菌发酵产生气体减少导致呼气样本中氢气值减少，并不代表小肠细菌种类及数量发生何种改变，杨斌等[9]研究也发现，低FODMAP饮食后双歧杆菌和乳酸菌的数量无明显改变，但大肠杆菌数量明显减少，其具体机理仍不明确，可能与患者摄入饮食中的天然益生元有关，故长期低FODMAP饮食可能出现益生菌数量减少，可以适当增加益生菌以提高低 FODMAP 饮食治疗效果。本研究结果与McIntosh等[12]的一项回顾性研究结果一致，该研究证实了限制IBS患者摄入FODMAP饮食后腹痛、腹胀、腹泻等症状改善，低FODMAP饮食比高FODMAP饮食的患者产氢量略有下降。Ong等[21]的研究结果也表明，摄入FODMAP饮食后呼气试验结果显示每日氢气产量将会升高许多，这说明低FODMAP饮食可以减少发酵产物生成，从而降低胃肠道症状的严重程度。通常情况下肠道菌群数量、种类及分布等与机体内环境保持着动态平衡[17]，这种平衡对于胃肠道屏障功能、免疫功能、消化功能至关重要，因此肠道菌群一直是临床研究的重点[22]。过去认为SIBO仅与肠道动力障碍相关，但最近一些研究表明，它与多种疾病有关，如肝硬化、冠心病、IBS等[23]。肝硬化时，机体出现门脉高压、肝功能减退、肠道黏膜充血水肿、运动障碍、胆盐肝肠循环等一系列病理生理改变，影响了肠道内菌群的种属、定植能力及代谢能力，促进肠道菌群紊乱和细菌易位的发生，当发生SIBO后会加重胃肠道症状、加重肝硬化病情，引起急慢性肝衰竭、自发性细菌性腹膜炎、肝性脑病和肝肾综合征等远期并发症的发生[24-25]。目前研究认为，FODMAP诱发胃肠道功能紊乱症状主要通过以下两个机制：(1)FODMAP能将水分吸入肠腔，导致腹胀和腹部不适，小肠水分增加还可加速口-盲转运，使小肠吸收减少；(2)FODMAP到达结肠后，经肠道微生物酵解生成气体(氢气、甲烷、二氧化碳)导致结肠膨胀[26]；Major等[27]的一项研究采用氢呼气试验和磁共振成像验证胃肠功能紊乱症状与 FODMAP摄入(腔膨胀)的相关性，发现患者与健康人的氢气产生和结肠体积动力学差异无统计学意义，摄入FODMAP后出现胃肠道症状的患者结肠气体体积并不大于无症状者，提示内脏对肠腔膨胀高敏感是FODMAP诱发胃肠道症状的关键，而非肠腔本身膨胀。近年来有研究表明，低FODMAP饮食可降低内脏敏感性：(1)低FODMAP饮食可减少肠道菌群分解难吸收碳水化合物的代谢产物—短链脂肪酸(包括正丁酸)产生，而正丁酸可诱导内脏超敏反应[28]；(2)肠道菌群代谢产物组胺是引起内脏高敏感的另一重要物质，低 FODMAP饮食可减少组胺生成[12]。由上述可知，对肝硬化且SIBO患者进行饮食指导十分必要。另外，需要注意的是，目前的低FODMAP饮食方案仍存在一些问题，如低 FODMAP饮食较标准饮食更为昂贵，部分患者可能难以承受高价的替代食品；遵循低 FODMAP饮食可能影响患者及其亲属的生活质量，如不能在户外进餐[26]。Wilson等[29-30]研究发现，FODMAP具有重要的生理作用，如免疫调节，增加粪便体积，增加钙吸收，降低血清胆固醇、三酰甘油、磷脂水平等，若限制富含FODMAP的食物摄入，以上积极效应将随之减弱,因此低 FODMAP饮食是否增加与膳食纤维减少有关的其他长期风险，如心血管疾病或结直肠癌等，亦有待考证[26]。由于纳入本研究的病例样本较少，饮食干预观察时间较短，食物中FODMAP的含量随着食物种类、品种、气候、成熟度、烹饪方法等不同而改变，且许多食物尚未明确FODMAP含量,个体间食物代谢也有差异，因此尚需多样本、长周期且更精准计算FODMAP含量的试验研究来进一步证明低FODMAP饮食的远期效果及安全性。

综上所述，本研究在6周时间内发现低FODMAP饮食短期内可缓解肝硬化且SIBO阳性患者的胃肠道症状，提高患者生活质量，降低食物发酵产生的气体量，且并未出现BMI减低，推荐针对具有腹胀、腹痛、腹泻等胃肠道症状的肝硬化且SIBO阳性患者在医师辅助下短期应用低FODMAP饮食方案。