张梦然，庞铭歌，张 玫

1.首都医科大学宣武医院消化内科，北京 100053；2.北京市普仁医院内科

食管皮脂腺异位是指皮脂腺出现在食管黏膜，属食管良性病变，诊断需依靠胃镜及病理活检。既往认为该病十分罕见，且其病因、发病机制及组织学起源尚不明确，内镜医师往往对其认识不足，很容易造成误诊、漏诊，甚至不必要的手术治疗。近年来随着上消化道内镜的普及，食管皮脂腺异位的报道有所增多，但大多为个案报道。本研究通过分析83例食管皮脂腺异位患者的临床、内镜、病理和预后特点及该病内镜检出率，旨在提高内镜医师对该病的认识，并探讨其可能的发病机制及组织学起源。

1 资料与方法

1.1 病例选择收集2014年1月至2019年12月于首都医科大学宣武医院内镜中心行上消化道内镜检查并经活检病理确诊为食管皮脂腺异位的4例患者。另外以“食管和皮脂腺”、“esophagus AND sebaceous glands”为关键词，通过检索万方、维普、知网、PubMed等中、英文数据库获得79例食管皮脂腺异位患者资料[1-55](至今为止以中文或英文公开发表且有详细资料的文献55篇)，其中58例为国外文献报道，21例为国内文献报道。

1.2 研究方法回顾性分析上述83例患者的临床、内镜及病理等资料。除1例为尸检病例外，余82例患者均行上消化道内镜及组织病理学检查。

2 结果

2.1 食管皮脂腺异位的内镜检出率2014年1月至2019年12月于首都医科大学宣武医院内镜中心行上消化道内镜检查的患者共54 172例，经内镜及活组织病理检查后确诊为食管皮脂腺异位4例(见表1)，该病内镜检出率为0.00738%。

表1 4例食管皮脂腺异位患者临床和内镜资料Tab 1 Clinical and endoscopic data of 4 patients with ectopic esophageal sebaceous glands

2.2 病例一般特点83例患者中，男58例(69.9%)，女25例(30.1%)，男女比例约2.3∶1，男性多见；年龄(52.4±12.6)岁(27～79岁)，中年多发。

2.3 临床表现及合并症上述82例患者(1例尸检病例除外)，52例(63.4%)因消化道症状行上消化道内镜检查确诊，常见症状有餐后腹痛、腹胀、腹部不适、反酸、烧心、吞咽不适、进食哽噎感、吞咽困难、嗳气、消化不良、腹泻等。30例(36.6%)无消化道症状，常规体检行内镜检查中偶然发现。83例患者中，8例合并胃食管反流病(GERD)，6例合并胃或结、直肠息肉，4例合并消化性溃疡，6例合并食管裂孔疝，2例合并早期胃癌，1例合并早期食管癌，1例合并十二指肠球部炎性息肉，1例合并十二指肠球部Brunner腺增生，1例合并胃窦部异位胰腺，1例合并红细胞增多症、肥胖，1例合并类风湿关节炎，1例合并卵巢癌，1例合并哮喘。

2.4 内镜下表现及特点病灶可位于食管任何部分，但以中下段最多见，大部分为多发、可>100个，少部分为单发，镜下可见圆形、椭圆形或不规则形丘疹样、斑块(点)状或小结节状轻微隆起，直径在0.5 mm以下至20 mm不等，绝大多数<6 mm，颜色为黄色、淡黄色或发白，表面粗糙、颗粒状，大多数病灶表面可见白色针尖状突起，病灶与周围正常食管黏膜界限清楚；部分多发病变可见融合，较大的病灶边界呈花瓣样(见图1A)。另有极少数病例表现为上皮下或黏膜下隆起，表面黏膜光滑、完整，颜色发黄或发白，多为单发。窄带成像技术(NBI)或富土能智能分光比色技术(FICE)下观察可见病变与周围黏膜对比更加明显(见图1B)，放大NBI观察见皮脂腺的分泌导管略突起，周围有微血管包绕，可伴有食管上皮内乳头状毛细血管袢(IPCL)轻度延长。碘染色病灶淡染或不染。上述83例中除1例未描述病灶数量及部位外，余82例中64例(78.0%)为多发，其中6例(9.4%)病灶数>100个，18例(22.0%)为单发。23例(28.0%)位于中段食管，21例(25.6%)位于中、下段食管，15例(18.3%)位于下段食管，14例(17.1%)累及全段食管，5例(6.1%)位于中、上段食管，3例(3.7%)位于上段食管，1例(1.2%)位于食管胃结合部。1例表现为上皮下肿瘤，1例表现为黏膜下隆起(经超声胃镜证实病变位于黏膜下层)。4例行超声胃镜检查，2例病灶呈中等偏高回声，起源于黏膜层；1例呈低回声实性肿瘤，局限于黏膜层和黏膜下层。

2.5 组织病理学特点83例患者均行组织病理学检查，其中1例为尸检病例，78例经胃镜下活检病理确诊，4例经内镜下黏膜切除术(EMR)确诊。组织切片经HE染色后可见表面被覆鳞状上皮的分叶状细胞巢，细胞体积较大、呈多边形，胞浆丰富、空泡状、淡染，细胞核小、圆形或卵圆形、位于中央或略偏位，其内可见分泌导管，绝大多数无毛囊结构，形态与成熟的皮脂腺结构一致(见图2)。细胞巢位于鳞状上皮下、黏膜固有层和(或)黏膜下层，以黏膜固有层深部居多。部分病例皮脂腺周围可见少量以淋巴细胞为主的炎性细胞浸润，表面复层鳞状上皮轻度增生。1例病理描述皮脂腺分泌导管沿角化的复层鳞状上皮细胞排列并含有颗粒层，提示有毛囊分化。1例病理描述可见毛囊分化。1例提示黏膜固有层内同时可见汗腺，其免疫组织化学染色示CKP(+)、SMA(+)、EMA(+)、CK18(-)。1例行免疫组织化学染色显示抗人上皮细胞膜抗原EMA(+)，人细胞角蛋白AE1/AE3(+)，黏蛋白M1、M2(+)及MAM-6(+)。1例免疫组织化学染色示雄性激素受体阳性。24例(28.9%)病变处食管黏膜活检显示存在慢性炎症改变。1例对皮脂腺病灶周围看似正常的食管黏膜组织进行活检可见皮脂腺在鳞状上皮黏膜中。

注：A：患者(病例2)，男，66岁，于我院确诊为食管皮脂腺异位。胃镜普通白光下可见距门齿30 cm食管中段多发淡黄色、斑片状轻微隆起，局部融合，表面可见白色针尖状突起；B：为图A所示病例的同一病变部位。胃镜FICE下可见与周围黏膜对比更加明显的多发病灶。图1 食管皮脂腺异位内镜下表现Fig 1 Endoscopic appearances of ectopic esophageal sebaceous glands

注：HE染色；A：放大200倍；B：放大400倍。图2 食管皮脂腺异位病理染色Fig 2 Pathological staining of ectopic esophageal sebaceous glands

2.6 治疗及预后83例患者中4例行EMR，其中1例术后2年复查内镜局部无复发。1例行内镜下APC治疗，6个月后复查内镜未见复发。另有9例患者确诊后内镜随访，随访时间分别为3个月、8个月、9个月、1年、1年、2年、3年、5年和11年，病灶部位及大小均未见显著改变。余病例未行特殊治疗，未提及内镜监测与随访。

3 讨论

皮脂腺广泛分布于人体体表组织，以面部与头皮最为丰富，少数分部在胸腹部，四肢最少。异位的皮脂腺多出现在外胚层来源的组织器官，包括唇、口腔、腮腺、乳头、外生殖器、手掌、脚掌等部位。而内胚层来源的食管出现皮脂腺并不常见，曾一度认为极其罕见。最早的4例食管皮脂腺异位由De La Pava等于1962年在200例尸检病例中首次发现并报道[56]。1978年后该病所有病例均经内镜检查时在活体患者中发现，但仍十分少见。随着上消化道内镜检查的普及，自2007年以来的近十余年，该病例数较前有所增加，但多为个案报道，缺乏对其流行病学、临床、内镜及病理特点等方面的研究。本研究收集79例国内外文献中报道的食管皮脂腺异位患者的病例资料，并结合我院诊断的4例，对该病临床、内镜表现、病理及预后等方面特点进行分析总结。

本研究发现食管皮脂腺异位好发于中年男性，平均年龄52.4岁，男女比例2.3∶1，内镜检出率为0.00738%，与既往其他研究结果基本一致[21，29]。迄今为止尚未报道在儿童中发现本病。该病患者大部分因上消化道症状、小部分因常规体检行上消化道内镜检查时偶然发现。在本组83例患者中，8例合并有GERD，24例(28.9%)活检提示病变处食管黏膜存在慢性炎症改变，但其余大部分病例未见食管相关病变，且镜下及病理均未提示炎症反应存在，目前尚无更多证据表明患者GERD等上消化道症状由该病引起。

食管皮脂腺异位可发生在食管任何部位，以中、下1/3段最多见，常为多发，病灶数目最多可>100个，直径在0.5 mm以下至20 mm不等，大多<6 mm。内镜下通常表现为淡黄色圆形或不规则形，丘疹样、斑块(点)状或小结节状轻微隆起，碘染色淡染或不染，需与食管癌鉴别。绝大多数病灶表面可见白色针尖状小突起，此为食管皮脂腺异位的特征性表现，有助于与其他食管黏膜隆起性病变相鉴别，如食管黄色瘤、糖原棘皮症、食管乳头状瘤、食管息肉、真菌性食管炎、早期食管癌等。但也有小部分病例病灶较小，仅表现为发黄的斑片或斑点，表面无典型针尖状突起，肉眼观察很难与黄色瘤鉴别，确诊需依靠活检病理。本院诊断的4例患者中有3例镜下符合上述特征性表现，1例表现类似黄色瘤。83例患者中2例(2.4%)镜下表现为上皮下或黏膜下隆起，需与食管颗粒细胞瘤、平滑肌瘤、间质瘤等黏膜下病变相鉴别。食管皮脂腺异位内镜下少见，故内镜医师应提高对该病的认识，注意与上述疾病相鉴别，避免误诊及不必要的治疗。

食管皮脂腺异位组织病理学显示食管鳞状上皮下可见成熟的包含有分泌导管的皮脂腺组织，绝大多数无毛囊结构，皮脂腺组织相关免疫组织化学染色阳性。本研究中绝大多数病例的皮脂腺结构位于黏膜层内，主要位于鳞状上皮下或黏膜固有层深部，5例(6.0%)位于黏膜下层，1例位于黏膜固有层及黏膜下层。除1例尸检病例外，余82例均通过上消化道内镜检查发现。其中1例患者第1次胃镜下活检病理未发现皮脂腺细胞，仅提示食管黏膜轻度慢性炎，后经二次胃镜及多点活检明确诊断；4例经EMR术后组织病理学检查明确诊断。提示该病绝大多数病例通过内镜及镜下活检均可确诊，但活检时应注意标本数量和深度。当常规胃镜及活检诊断困难，或与上述其他食管病变鉴别困难时可考虑行超声胃镜、EMR或ESD等方法。1例患者的病理结果显示，在病变周围看似正常的食管黏膜中也存在皮脂腺组织，提示该病从病理学角度来看可能更加常见。目前有研究表明，皮脂腺组织的生长、发育与皮肤中C-myc蛋白表达及Wnt等信号转导通路相关[38]。

目前认为食管皮脂腺异位为良性病变，尚未发现该病有恶变可能，亦无需进行治疗。本研究83例患者中有9例进行了内镜随访，随访时间为3个月至11年不等，内镜下未见病灶数量及部位有显著变化，术后病例亦未见复发。鉴于该病预后良好，多数研究者认为不需要内镜监测，部分学者认为可半年至1年进行内镜随访。

一直以来，食管皮脂腺异位的组织学起源仍是研究者们的兴趣及争论点。到目前为止，该病的组织学起源及其病因、发病机制尚不清楚。一些学者提出该病可能与反流性食管炎及吸烟、饮酒习惯有关[12]，但本研究发现83例患者中大部分无反流性食管炎及烟酒史，亦无更多依据支持该观点。目前食管皮脂腺异位的组织学起源大致可分为两大假说：第一类假说为胚胎组织错位学说，该学说认为该病是由于食管胚胎发育过程中出现皮脂腺组织的异常错位造成，也就是真正的“异位”。但不支持点主要包括食管是内胚层来源的组织器官，而皮脂腺属外胚层来源；一项包含1 000例儿童尸检的研究显示未发现食管皮脂腺异位[57]，且迄今为止尚未在儿童中发现本病的报道；本组83例中有3例(其中包含我院诊断的1例)在既往胃镜检查中并未发现食管异位皮脂腺。第二类假说为化生学说，该学说认为皮脂腺在胃酸、胆汁、慢性炎症等因素刺激下由食管本身的上皮或腺体化生而来，其又分为2种化生来源观点。一种观点认为皮脂腺由食管鳞状上皮化生而来。支持该观点的证据主要有异位的皮脂腺多位于食管中、下段，与反流性食管炎的病变部位一致，且皮脂腺大多位于黏膜固有层内、鳞状上皮下，与食管上皮紧密相连。另一种观点认为皮脂腺由食管固有的黏膜下腺体化生而来。支持该观点的证据包括有学者发现食管中的皮脂腺呈纵行分布排列，这与食管黏膜下腺体的排列非常相似，且食管黏膜下腺体及导管的数量和异位皮脂腺数量相当[14，19]。但该结论并未在更多的研究中被发现和证实，且食管黏膜下腺体位于黏膜下层，而皮脂腺大多位于黏膜固有层内。本研究中1例患者皮脂腺位于食管胃结合部的贲门腺体中，提示贲门型腺体可能是一种新的化生类型[31]。国内亦有学者指出食管黏膜固有层内存在贲门型腺体，该腺体大多位于食管上段及下段，但个体差异较大，有可能成为异位皮脂腺的组织学来源，但食管贲门型腺体与鳞状上皮有一定距离，并未紧密相连[55]。

综上所述，我们认为，该病起源于食管鳞状上皮或固有腺体化生的可能性更大，两类组织中可能存在具有多种分化潜能的多能干细胞，在某些因素的作用下化生为皮脂腺，而雄性激素可能也作为其中的一个参与机制。雄性激素在人体皮脂腺发育过程中起到重要作用，这似乎也能解释为什么该病均在成年人中出现，且男性多见。但该病确切的组织学起源、病因及发病机制还有待进一步研究证实。