袁木发，刘 欣，费素娟

徐州医科大学附属医院消化内科，江苏 徐州 221002

胃癌是我国常见的消化系统恶性肿瘤，每年在全世界的新增病例中约有41%发生在中国，据最新的文献报道显示，胃癌已成为我国发病率第二、死亡率第三的恶性肿瘤[1]。胃癌早期临床症状不明显，漏诊率较高，确诊时多处于中晚期，丧失了最佳的治疗时间，导致其预后欠佳。目前胃癌的检查手段主要为胃镜、血清肿瘤标志物(CEA、CA19-9)等[2]，由于胃镜为侵入性检查，检查费用高、有高风险的并发症导致其依从性不高；而血清肿瘤标志物特异度、灵敏度不高，不能满足早期诊断的要求。另外，在我国地域偏僻、医疗技术不发达、经济欠发达的农村仍是胃癌的高发地区，因此，开发一种无创、简便、经济、准确性高的胃癌筛查指标对于指导临床实践具有重要的意义。有文献[3-4]报道，恶性肿瘤的发生发展不仅与肿瘤细胞的内在特性有关，还与机体对肿瘤反应的影响密不可分，包括机体本身的炎症、免疫和营养状态。因此，一些反映全身炎症和营养状态的生物标志物如中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)、血小板计数与淋巴细胞的比值(platelet to lymphocyte ratio，PLR)和单核细胞与淋巴细胞的比值(monocyte to lymphocyte ratio，MLR)在预测肿瘤进展及预后判断的研究较多，而较少报道以这些炎症的标志物为基础诊断价值。纤维蛋白原在血栓形成过程中有重要作用，在直接或间接调节炎症反应中也具有重要作用[5]。有文献报道，术前纤维蛋白原的水平是各种恶性肿瘤预后的独立危险因素，并且与健康对照组相比，恶性肿瘤术前的前白蛋白及白蛋白水平显著降低[6-7]。因此，纤维蛋白原与前白蛋白的比值(fibrinogen to pre-albumin ratio,FPR)及纤维蛋白原与白蛋白的比值(fibrinogen to albumin ratio,FAR)综合反映患者的炎症和营养状态，可能是胃癌患者诊断有价值的生物标志物。本文综合分析FPR、FAR对胃癌患者的诊断价值，探讨生物标志物的联合是否能提高胃癌与胃良性疾病的鉴别诊断效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2016年1月至2020年1月于我院胃肠外科行胃癌根治术的患者457例，另选取同期于我院消化内科住院的胃良性疾病患者448例，其中胃溃疡148例、慢性萎缩性胃炎100例、胃息肉200例，以及同期于我院体检中心体检且胃肠镜检查未发现明显异常的健康人群457名作为健康对照组。胃癌组男331例，女126例，年龄(52.20±12.17)岁(35～86岁)；胃良性疾病组男318例，女130例，年龄(49.56±12.14)岁(30～70岁)；健康对照组男320名，女137名，年龄(50.60±11.91)岁(25～76岁)，三组年龄、性别比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 胃癌组纳入标准：(1)术前胃镜下组织活检病理或术后组织病理证实为胃癌，并且均在我院行胃癌根治术的患者；(2)所有病例资料齐全的初诊胃癌患者，均未接受过术前放化疗的患者；(3)胃癌的诊断标准及分期按照2017年美国癌症联合会(AJCC)指南(第八版)[8]。

1.2.2 排除标准：(1)1个月内有炎性反应或急性感染者；(2)合并有高血压、糖尿病、冠心病、脑梗塞等内科慢性疾病者；(3)有血液系统、自身免疫等相关疾病者；(4)术前接受过放化疗者；(5)近期使用过抗生素、抗炎药物、抗血小板、抗凝剂等相关药物者；(6)合并其他可能引起应激反应的疾病者。

1.3 方法

1.3.1 病理资料：胃癌组均为初次确诊且在我院行胃癌根治术患者，其术后病理资料主要包括肿瘤类型、部位、大小、分化程度、脉管浸润、TNM分期等。通过查询我院病理系统或患者病历信息得到，根据其术后病理信息的结果按照国际抗癌联盟(UICC)/AJCC颁布的TNM分期标准[9]进行，其中Ⅰ期125例，Ⅱ期98例，Ⅲ期223例，Ⅳ期11例。

1.3.2 血样收集：收集胃癌、胃良性疾病组患者入院后首次血常规相关指标如中性粒细胞、淋巴细胞，生化指标如白蛋白、前白蛋白，凝血功能指标如纤维蛋白原及肿瘤标志物(CEA、CA19-9)，健康对照组收集体检中心的血常规、生化、凝血功能等指标，通过EXCEL计算出NLR、FPR及FAR。

2 结果

2.1 FPR、FAR、NLR、CEA、CA19-9等指标在三组中的比较胃癌患者术前的FPR、FAR、NLR、CEA、CA19-9显著高于胃良性疾病组、健康对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；在胃良性疾病组与健康对照组中，FAR、NLR、CEA、CA19-9相比，差异均无统计学意义(P>0.05)，而FPR在胃良性疾病组与健康对照组间差异有统计学意义(P<0.05)(见表1)。

表1 三组FPR、FAR、NLR、CEA、CA19-9比较[M(P25，P75)]Tab 1 Comparison of FPR,FAR,NLR,CEA and CA19-9 among three groups [M(P25,P75)]

2.2 FPR、FAR、NLR与胃癌患者临床病理特征的相关性分析通过分析胃癌组的457例患者的术前FPR、FAR及NLR与术后肿瘤病理特征的关系显示，FPR、FAR、NLR均与肿瘤的位置无相关性(P>0.05)；而与肿瘤细胞的分化程度、淋巴结转移、肿瘤的最大直径及肿瘤的浸润深度之间有相关性(P<0.05)。根据我们数据分析显示，随着TNM分期向晚期发展，FPR、FAR和NLR的中位数呈同步上升的趋势(见表2)。

表2 不同临床病理特征的胃癌患者的FPR、FAR和NLR的比较 [M(P25，P75)]Tab 2 Comparison of FPR,FAR and NLR among patients with gastric cancer with different clinical pathological characteristics [M(P25，P75)]

2.3 FPR、FAR、NLR对胃癌的诊断价值分析利用ROC曲线评估FPR、FAR、NLR指标区分胃癌和健康人群，结果显示：FPR有最高的诊断效率，其曲线下的面积(AUC)为0.758，显著高于FAR、NLR(0.707、0.736)，差异有统计学意义。FPR和FAR的最佳截断值分别为14.85(灵敏度为47.6%，特异度为98.3%，阳性预测值为96.1%，阴性预测值为67.7%)和7.71(灵敏度为48.3%，特异度为84.1%，阳性预测值为71.2%，阴性预测值为65.0%)。NLR的最佳截断值为2.09，灵敏度为63.6%，特异度为74.3%，阳性预测值为68.9%，阴性预测值为69.6%(见表3、图1)。

表3 胃癌的生物标志物在健康对照组和胃良性疾病组的诊断价值分析Tab 3 Diagnostic value of biomarkers of gastric cancer in healthy control group and gastric benign disease group

图1 炎症标志物对胃癌的诊断价值：胃癌组与健康对照组的ROC曲线Fig 1 The diagnostic value of inflammatory markers in gastric cancer:ROC curve between gastric cancer group and healthy control group

2.4 胃癌与胃良性疾病鉴别的危险因素分析利用二元Logistic回归分析方法，对胃癌与胃良性疾病的危险因素进行评价，结果显示，与胃良性疾病和胃癌鉴别显著相关的危险因素包括FPR(OR=1.169，95%CI：1.111～1.230，P=0.000)、NLR(OR=1.328，95%CI：1.114～1.582，P=0.002)、CEA(OR=1.120，95%CI：1.055～1.189，P=0.000)、CA19-9(OR=1.010，95%CI：1.003～1.018，P=0.006)(见表4)。

表4 胃癌与胃良性疾病鉴别的危险因素分析Tab 4 Analysis of risk factors for differentiating gastric cancer from gastric benign disease

2.5 评价单一生物标志物或联合对胃癌与胃良性疾病鉴别诊断的价值在胃癌和胃良性疾病的鉴别诊断中，FPR、FAR、NLR、CEA、CA19-9的最佳截断值分别为15.29、6.01、1.81、3.78 ng/ml、14.05 U/ml，其中FPR的ROC曲线下面积最大，为0.712，显著高于FAR、NLR、CEA、CA19-9(0.670、0.674、0.587、0.550)，差异有统计学意义(P<0.05)。根据表3及图2显示，FPR、FAR、NLR、CEA、CA19-9用于胃癌与胃良性疾病鉴别诊断的灵敏度分别为45.8%、73.9%、78.3%、29.5%、32.1%；特异度分别为91.7%、53.8%、54.5%、93.3%、80.1%；阳性预测值分别为83.6%、59.4%、60.1%、84.3%、59.7%；阴性预测值分别为64.9%、69.3%、74.1%、58.2%、57.8%。

由表3及图2可知，FPR是鉴别胃癌与胃良性疾病最佳的生物标志物，因此我们利用ROC曲线分析FPR+CEA、FPR+CA19-9、FPR+NLR、FPR+CEA+CA19-9及FPR+NLR+CEA+CA19-9等组合对胃癌和胃良性疾病的鉴别诊断价值，结果显示，FPR、NLR、CEA、CA19-9联合可获得最大的诊断效率(AUC为0.768，灵敏度为70.4%，特异度为82.8%，阳性预测值为91.7%，阴性预测值为64.9%)。此外，FPR、CEA、CA19-9联合诊断的效率仅次于FPR、NLR、CEA、CA19-9的联合诊断，差异有统计学意义(P<0.05)，其AUC为0.739，灵敏度为61.5%，特异度为80.8%，阳性预测值为83.4%，阴性预测值为67.1%(见图3)。

图2 炎症标志物对胃癌的诊断价值：胃癌组与胃良性疾病组的ROC曲线Fig 2 The diagnostic value of inflammatory markers in gastric cancer:ROC curve between gastric cancer group and gastric benign disease group

图3 生物标志物的联合在胃癌组和胃良性疾病组的ROC曲线Fig 3 ROC curves of the combination of biomarkers in the gastric cancer group and gastric benign disease group

3 讨论

非可控的慢性炎症与恶性肿瘤的发生、发展、侵袭及转移密切相关。持续性慢性炎症可激活机体的免疫系统导致机体大量的炎细胞浸润，进而释放大量的炎症介质和细胞因子，转而作用于机体导致其基因组的不稳定或基因突变，最终导致正常的组织出现癌变[10-11]。肿瘤微环境为出现基因突变的异常细胞的生长、免疫耐受及进一步的增殖提供充足的条件[12]。胃癌的发生发展与持续性的慢性炎症有着至关重要的作用，反复的慢性黏膜炎症是正常黏膜细胞出现癌变的重要原因。例如幽门螺旋杆菌的感染通过一个独特而复杂的过程触发胃癌的发生，其中就包括慢性萎缩性胃炎、肠上皮化生和胃癌的发生。既往的研究已经表明[13-15]，炎症标志物如NLR、PLR、LMR等广泛用于胃癌、结直肠癌及胰腺癌等多种恶性肿瘤的诊断及预后判断，而FPR、FAR在胃癌中的诊断价值尚不明确。

该研究首次评估FPR和FAR对胃癌的诊断价值。我们的数据结果显示，与胃良性疾病组、健康对照组比较，胃癌组患者的NLR、FPR、FAR均显著升高，而白蛋白、前白蛋白显著降低，提示FPR、FAR、NLR用于初步区分胃癌与胃良性疾病及健康人群有一定的临床价值。此外，FPR、FAR、NLR等生物标志物与TNM分期、浸润深度、肿瘤最大直径、淋巴结转移等评估肿瘤进展的因素有显著的相关性。我们进一步将早期胃癌与健康对照组进行比较，结果显示，FPR、FAR、NLR显著升高(11.40vs10.23；6.34vs5.95；1.84vs1.72)，差异均有统计学意义，提示这些指标可用于胃癌患者的早期诊断。我们的分析结果还发现，FPR对胃癌的诊断价值显著高于FAR、NLR，差异有统计学意义，FPR与其他指标可提高对胃癌与胃良性疾病的诊断效能，其中FPR、NLR、CEA、CA19-9联合诊断有最好的诊断价值。我们利用二元Logistic回归显示，FPR、NLR、CEA、CA19-9均是胃癌与胃良性疾病鉴别的危险因素。

上述发现可能与以下原因有关：一方面肿瘤细胞可刺激凝血系统，促进血栓形成，并导致纤维蛋白原的形成[16]。人体及实验动物的恶性肿瘤细胞可表达多种促凝血和纤溶因子，包括纤维蛋白原，来维持肿瘤细胞的黏附功能和增殖的能力[17]。纤维蛋白原也称凝血因子I，是由肝脏产生的，在感染或其他炎症疾病中显著增加。强金虎[18]研究指出，在恶性肿瘤进展过程中，因肿瘤细胞的浸润、侵袭及转移，导致正常组织和血管结构破坏，产生大量的促凝物质；此外，肿瘤细胞可合成及分泌多种黏蛋白分子、细胞因子等，进而加快血管内皮的损坏，进一步诱导X因子的激活，促进机体凝血活性升高，从而使纤维蛋白原显著升高。纤维蛋白原通过与血管内皮生长因子和成纤维生长因子的结合，进而促进肿瘤细胞的粘附、增殖、转移。此外，以纤维蛋白原为主要成分的微血栓可阻止NK细胞介导的细胞凋亡，从而促进肿瘤的进展。因此，肿瘤细胞免疫逃逸的提高和免疫监视功能的受损直接导致恶性肿瘤的发生和发展[19-20]。另一方面，恶性肿瘤患者多伴有营养不良，这是由于肿瘤细胞可刺激机体产生大量的炎性细胞因子如IL-1、IL-6、肿瘤坏死因子等，均可抑制机体蛋白质的合成，进而导致恶性肿瘤患者出现低蛋白血症[21-23]。目前临床上用于评估机体营养状态的指标主要包括白蛋白和前白蛋白，但前白蛋白半衰期更短，更能准确地反映患者真实的营养状态和免疫功能，而这与肿瘤的复发和预后密切相关[24-25]。因此，FPR、FAR是机体炎症和营养状况综合反映，所以探讨FPR、FAR对胃癌的诊断价值似乎是合理的。

综上所述，FPR对胃癌诊断有一定的临床价值，并且与CEA、CA19-9比较，FPR对胃癌的诊断具有更高的诊断效率；FPR与其他生物指标联合，如CEA、CA19-9、NLR，可显著提高胃癌与胃良性疾病鉴别诊断效率。此外，本文还评估了FPR、FAR、NLR等指标与胃癌患者临床病理特征的关系，其与临床分期、淋巴结转移、肿瘤最大直径、浸润深度等有显著的相关性，故可用于监测肿瘤的进展情况为进一步的治疗提供依据。FPR可通过凝血功能、肝功能获取，检测方便、经济，为今后胃癌的筛查提供了新的方向。由于本研究为小样本的回顾性研究，还需要开展多中心的前瞻性研究验证我们的结论。