周 芳，康佳铭，李伟铭，张志华

（辽宁工业大学 化学与环境工程学院，辽宁 锦州 121001）

索拉非尼（Sorafenib）（图1）于2005 年和2007年分别被美国FDA 批准用于治疗晚期肾癌和中期肝癌药物，在非小细胞肺癌、乳腺癌和甲状腺癌等领域亦有一定应用前景。Sorafeinib 是一种酪氨酸激酶（VEGFR 和PDGFR）和RAF/MEK/ERK 级联抑制剂[1-4]，同时作用于Raf-1 和BRAF[5]。此外，Sorafeinib 还对其他多种酪氨酸氨酸激酶如p38 和FGFR-1 亦具有较强的抑制作用。但Sorafeinib 仍有一些缺点，如对对B-Raf 激酶的活性较差，这也是Sorafeinib 对黑色素瘤抑制活性较差的原因之一[5]。研究发现，修饰Sorafeinib 末端酰胺及其相连接的吡啶环可提高药效及选择性，对黑色素瘤细胞的抑制活性也有一定的改善。将Sorafeinib 的末端酰胺片段替换为咪唑啉酮与吡啶环稠合片段，合成了系列脲、酰胺等衍生物，其中个别化合物抑制B-Raf激酶和对黑色素瘤生长的抑制活性均比Sorafeinib有所改良。此外，这些化合物的药动学性质也得到改进[6]。2016 年Michael Cerezo 等[7]报道了一种化合物HA15（图1），是特异靶向BiP/GRP78/HSPA5的小分子抑制剂。本实验运用拼合原理，把活性分子HA15 和Sorafeinib 结构中的优势结构片段进行融合，以期获得保留2 个模板分子的某些性质，设计结构新颖的的N-(4-(2-乙酰氨基噻唑-4-基)苯基)-3-甲基苯甲酰胺，并筛选其抗肿瘤活性。

图1 目标化合物的设计思路

1 实验部分

1.1 仪器及试剂

WRS-1B 数字显示显微熔点测定仪，Bruker IFS55-IR 或FTIR920 型红外光谱仪测定，Agilent Technologies LC/MS 1200 series-6130 Quadrupole 型液质联用仪，Bruker 400/54Premium Shielded NMR Magnet System，Bruker AXS Smart APEX II CCD 型X 射线衍射仪。所用试剂均为分析纯，未经纯化。

1.2 目标化合物的合成

目标化合物的合成如图2 所示。

图2 目标化合物（3）的合成路线

1.2.1N-(4-(4-硝基苯基)噻唑-2-基)乙酰胺 (1)的合成