张飞宇，阿迪拉·亚克普，赵金明，高沿航

吉林大学第一医院 肝病科，长春 130021

细胞死亡是生命活动过程中一项重要的生理或病理现象。铁死亡(ferroptosis)是新近发现的一种程序性死亡方式，在形态、生物化学、遗传学水平上，与其他类型的死亡方式如凋亡、坏死、自噬等明显不同[1]。铁死亡在多种疾病的发生发展过程中起重要作用，如帕金森病、缺血再灌注损伤、肿瘤等。近期研究[2-5]显示，在多种肝脏疾病中均发现不同程度的铁代谢紊乱和脂质过氧化物集聚等铁死亡特征，而调控铁死亡可以影响肝脏疾病进程。本文旨在总结和评价铁死亡的发生机制及在肝脏疾病中的作用与进展，为未来肝脏疾病诊疗水平的提升提供新思路。

1 概述

1.1 铁死亡概念的提出及特征 使用高通量筛选技术发现了最早的铁死亡诱导剂，erastin和ras选择性致死化合物(ras-selective-lethal compound, RSL3)。研究发现，凋亡、坏死和自噬抑制剂均不能抑制二者诱导的细胞死亡，相反，抗氧化剂和铁螯合剂可以抑制这一过程。随后证实这种细胞死亡方式与细胞内铁和自由基(reactive oxygen species, ROS)有关[6-7]。2012年，Dixon等[1]将这种铁依赖性、脂质过氧化物集聚为特征的死亡方式命名为铁死亡。线粒体的变化是铁死亡的主要形态学特点，包括线粒体体积变小、膜密度增加以及线粒体减少或消失。在生化特征上，铁死亡表现为谷胱甘肽(glutathione, GSH)耗竭、谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4, GXP4)失活，脂质过氧化物集聚等。

1.2 铁死亡发生机制

与目前已知的四种细胞死亡方式不同(图1)，铁死亡发生机制主要与铁代谢紊乱、氨基酸抗氧化系统失衡和脂质过氧化物集聚有关(图2)。……