段亚威 孙永强 阎亮 张伟 李付礼

【摘 要】 股骨头坏死早期治疗以保髋为主，近年来临床上为提高保髋疗效，富血小板血浆联合保髋手术的综合治疗已被广泛应用，且表现出较好的临床疗效。现结合国内外相关研究报道，对富血小板血浆在早期股骨头坏死治疗中的研究和应用进展进行综述，为富血小板血浆在股骨头坏死中的进一步应用提供依据。

【关键词】 股骨头坏死;富血小板血浆;保髋手术;骨髓间充质干细胞;综述

股骨头坏死（osteonecrosis of the femoral head，

ONFH）是由于股骨头的血供因某种原因中断或损害，导致股骨头内部的骨髓成分及骨细胞因缺血而死亡，紧接坏死区域发生修复并导致坏死骨骨小梁结构发生损伤甚至股骨头塌陷的系列病理改变与临床表现[1-2]。ONFH常在青壮年时期发病，是青壮年髋关节致残的常见原因[1]。约80%的ONFH患者因早期未进行系统的治疗，导致股骨头在1～

4年内发生塌陷[3]。一旦股骨头发生塌陷和髋关节软骨变性或继发性骨关节炎，全髋关节置换术（total hip arthroplasty，THA）通常是最后也是最可靠的选择[4];但关节置换后假体间的磨损，以及感染、假体周围骨折的并发症，致使关节假体有使用时间的限制。由于ONFH的发病年龄相对年轻，过早进行关节置换不可避免地要面临翻修的结果。因此，及时有效地进行保髋治疗，延缓或避免关节置换是治疗早期ONFH的绝对目标[5]。目前，针对早期ONFH的治疗方式主要包括髓芯减压术、自体骨或异体骨移植及血管化骨移植等。这类手术方式通过对病灶的清除降低了股骨头内压，在一定程度上可以促进新生血管修复、新骨生成，植骨的同时也增加了坏死区域的力学支撑。但坏死骨区域修复时间漫长，骨修复强度不足等关键的问题仍未得到有效解决。因此，如何加快坏死骨区域的修复，提高骨修复强度，是进一步提高保髋手术疗效的关键。富血小板血浆（PRP）是抽取自体静脉的新鲜全血，再经高速离心后获取浓缩的自体血小板。研究发现，PRP中富含的多种高浓度细胞生长因子，可以促进骨与软组织再生修复[6]。这些因子可促进前成骨细胞向成骨细胞增殖、分化，以及成骨细胞的增殖，同时可以抑制破骨细胞的形成，进而抑制骨吸收的进程。既往研究已证实，PRP具有促进骨与软骨修复、血管再生等功能[7]。近年来，PRP联合各类保髋手术已在治疗早期ONFH中得到运用，这为提高保髋手术的疗效带来了希望。现对PRP治疗动物早期ONFH的实验研究以及临床应用进展进行汇总分析。

1 PRP治疗早期ONFH的实验研究

1.1 PRP的应用对骨坏死区的影响 目前，ONFH的致病因素、发病机制、诊断和治疗已被国内外学者进行了广泛的研究，但仍未明确具体的发病机

制[8]。有研究报道，激素可以通过氧化应激反应导致骨坏死的发生，大量激素的使用导致机体氧化还原状态严重失衡，从而导致氧化应激发生，增强了激素对骨骼系统的毒性作用，破坏了正常的骨骼血液循环系统，最终导致ONFH[9-10]。王哲等[11]在动物研究中发现，经PRP联合髓芯减压治疗的兔坏死模型较单纯髓芯减压治疗的骨小梁结构更加完善，空骨陷窝明显减少，并且PRP联合髓芯减压应用可以明显降低股骨头组织內细胞的凋亡率，其作用机制可能是PRP通过激活Keap1/Nrf2/HO-1信号通路的活性，进而有效抑制兔激素性ONFH中氧化应激反应。崔泳等[12]在兔骨坏死模型上研究发现，经PRP凝胶联合髓芯减压治疗后与单纯髓芯减压治疗相比，在MRI检查及苏木精-伊红染色上缺损腔有更明显的成骨改变，坏死区域修复更明显，表明PRP凝胶的应用可以降低单纯髓芯减压后软骨下骨进一步塌陷的风险。辛兆旭等[13]也在影像学和组织学方面得到了上述相似的结果，与对照组相比，PRP与髓芯减压自体骨植入的联合治疗，将股骨头坏死率由58.3%降低到29.2%，提高ONFH的治疗效果。TONG等[14]通过动物实验发现，PRP可以通过预防关节炎症、软骨破坏和骨损伤，并刺激坏死部位的血管生成促进关节组织的修复，进而改善小鼠ONFH的治疗效果。

1.2 PRP对骨髓间充质干细胞（BMSCs）的影响 BMSCs是来源于中胚层的一类干细胞，在机体内骨的形成以及骨损伤之后的修复中起着重要作用，是骨组织工程的首选种子细胞。胡钟旭等[15]通过在兔激素型ONFH中研究发现，PRP可以通过增加兔血清中转化生长因子-β以及血管内皮生长因子（VEGF）的分泌，进而促进BMSCs的增殖、分化，增强了股骨头坏死区域的组织修复能力，证实了PRP联合BMSCs移植治疗ONFH比单纯BMSCs移植更加有效。张波等[16]研究发现，PRP与BMSCs均能提高兔血清中VEGF的含量，以及增加股骨头中骨形态发生蛋白-2（BMP-2）、

Smad1、Smad5、Runx2蛋白的水平，且PRP与BMSCs联合应用效果更佳，表明PRP与BMSCs具有协同作用，并通过调节BMP-2/Smads 信号通路，抑制了破骨细胞分化以及骨吸收，使兔骨髓腔内骨小梁变粗，脂肪细胞减少，促进股骨头骨细胞增殖，减少骨陷窝空缺率，进而加速骨组织的修复与愈合。杜刚等[17]研究发现，PRP与BMSCs在治疗ONFH时均能提高股骨头中血小板衍生生长因子（PDGF）蛋白的表达，且PRP与BMSCs联合应用PDGF蛋白含量最高，推测PRP可以通过提高坏死的股骨头中PDGF蛋白表达，进而促进BMSCs的增殖与分化，PRP还可以提供股骨头修复中所需的生长因子和蛋白，因此，PRP与BMSCs联合应用为股骨头的修复提供了必备条件。

由上可知，PRP可以减少激素型ONFH中氧化应激反应，并刺激坏死区血管的生成，防止关节炎症的发展，进而提高早期ONFH疗效;且PRP富含的多种生长因子可以促进BMSCs增殖、分化，进一步增加骨坏死区骨组织的修复能力。

2 PRP以及联合移植骨或干细胞治疗早期ONFH的临床研究

PRP在骨科的应用始于21世纪初，并已与移植骨相结合使用以加强椎体融合和骨折治疗[18]。近年来，PRP在治疗ONFH方面得到了广泛研究，PRP主要是通过联合髓芯减压、植骨或干细胞对早期ONFH进行治疗，其适应证和保髋手术相同，主要应用于ARCO Ⅰ期和Ⅱ期。目前，注射方法主要有2种：一是移植骨与PRP混合均匀后再进行植骨，二是植骨后将PRP注入关节腔。不论哪种方式，在治疗早期ONFH上都表现出良好的临床效果。杨富强等[19]通过对35例40髋FiatⅠ～Ⅱ的ONFH患者进行临床研究，结果显示，PRP联合髓芯减压植骨治疗的患者术后Harris评分（84.0±7.9）分，明显高于单纯髓芯减压植骨治疗的（75.6±7.3）分，差异有统计学意义（P < 0.05），

并提出其原因可能与PRP中含有多种高浓度的细胞因子促进了植骨区内骨组织的修复与愈合有关。杨凯锐等[20]通过Meta分析也表明，PRP联合股骨头减压术治疗ONFH与单纯股骨头减压术治疗进行对比，PRP联合股骨头减压术在改善髋关节功能的Harris评分、缓解术后疼痛、延缓疾病进程方面具有更好的临床效果。已有学者通过PRP联合不同的减压支撑植骨术治疗早期ONFH（PRP组）与相对应的单纯支撑植骨术治疗早期ONFH（对照组）进行对比，至末次随访时PRP组与对照组的Harris评分及视觉模拟评分法（VAS）评分比较，差异均有统计学意义（P < 0.05）;术后6个月影像学检查显示，PRP组患者植骨区域骨整合良好，股骨头密度增加，股骨头外形良好，均未发生变形及塌陷。表明临床使用PRP后可以改善患者髋部疼痛和关节功能，促进骨长入[21-22]。刘松等[23]对18例ONFH患者行PRP联合髋关节外科脱位头颈开窗植骨术治疗，术后平均随访时间（12.40±3.12）个月，末次随访时Harris评分较术前显著改善，优良率达90.91%，影像学评价改善率为95.45%。朱晓龙等[24]采用前瞻临床随机对照方法，对ARCO Ⅱ～Ⅲ期ONFH患者进行研究，对照组采用经股骨头颈部开窗髂骨植骨术治疗，观察组在对照组治疗基础上术后1个半月给予髋关节PRP注射治疗，每周1次，共治疗5次，结果术后1年影像学显示，观察组股骨头坏死改善率为90.90%，高于对照组的63.63%。XIAN等[25]也认为，PRP联合自体颗粒骨移植可以减少全髋关节置换的发生，是治疗创伤性ONFH塌陷前期（ARCO Ⅱ～Ⅲ期）安全有效的方法。MARTIN等[26]在临床研究中也发现，微创减压术加上浓缩的骨髓和PRP治疗早期ONFH可以明显缓解疼痛并阻止疾病的进展。HOUDEK等[27]研究发现，髓芯减压加BMSCs联合PRP可改善髋关节疼痛和功能，且经过治疗的病例中大于90%的髋关节至少2年内无塌陷。

可见，目前已有相当多的PRP以及PRP联合移植骨或干细胞联合保髋手术治疗早期ONFH的临床报道，早期随访结果令人满意。然而，仅用PRP并不能很好地治疗ONFH。由于ONFH的特点是血液供应中断导致骨细胞凋亡，因此，治疗的关键在于促进成骨和血管生成，重建骨的结构以恢复关节面的支撑，PRP必须与髓芯减压和其他治疗相结合才能发挥作用。

3 PRP联合生物材料在治疗早期ONFH中的临床应用

生物材料在治疗ONFH时主要起到减压和支撑作用，但对促进坏死区域的骨长入有一定的局限性，在此基础上加入具有促进骨组织生长与修复作用的PRP可明显提高临床疗效。王旭等[28]将

70例早期ONFH患者按照随机法分为治疗组和对照组，每组35例。治疗组采用自体PRP联合陶瓷骨植骨术治疗，对照组单纯陶瓷骨植骨术治疗。随访结果显示，治疗组术后6个月及12个月Harris评分、VAS评分、髋关节优良率改善状况及影像学资料均优于对照组，推测其原因可能是富血小板中高浓度血小板以及各类生长因子等营养物质改善了术后股骨头内微环境促进坏死区域骨长入，证实了自体PRP联合陶瓷骨植骨治疗早期ONFH短期疗效优良。袁明武等[29]采用髓芯减压术联合PRP及陶瓷骨植骨术治疗早期ONFH，也得到了上述相似的临床效果，证实髓芯减压术联合PRP及陶瓷骨植骨术可改善股骨头内微循环，为股骨头软骨下提供有效支撑，从而延缓ONFH进展。王玥等[30]对19例（20髋）Steinberg Ⅰ～Ⅱ期的早期ONFH患者采用髓芯减压联合纳米晶胶原基人工骨支撑棒结合植入混合PRP的自体髂骨方法治疗，所有患者术后均得到随访，结果显示，术后12个月时Harris评分为（89.5±10.3）分，高于术前的（25.9±11.2）分，同时Harris评分优良率为85%，且术后患者髋关节的疼痛症状明显缓解，髋关节功能得到改善，防止了股骨头的塌陷。可见，PRP与生物材料联合应用治疗早期ONFH在提高术后Harris评分、缓解患者疼痛以及延緩塌陷进程上表现出较好的临床效果。

4 小结与展望

综上所述，PRP是自体血小板浓缩物，富含多种高浓度生长因子，可促进成骨细胞及前成骨细胞增殖、分化，加速骨组织的生长与修复，且应用于自身也不会出现免疫排斥现象。目前，实验研究与临床研究也证实，PRP联合各类保髋手术治疗早期ONFH疗效确切，临床效果优于单纯的保髋手术，具有较高的研究价值。实验研究发现，PRP可以改善股骨头坏死部位的微环境，促进坏死区骨组织的修复，PRP联合BMSCs产生的协同作用可以加强骨坏死区的成骨能力，加速坏死区域组织的修复与愈合，从而达到治疗ONFH的目的。临床研究结果也显示，PRP在治疗早期ONFH中具有较好的临床效果，虽然PRP不能逆转ONFH的病理过程，但PRP可作为核心减压联合干细胞和骨移植（自体或同种异体）的辅助治疗，以诱导成骨活性并刺激ARCO Ⅰ期和Ⅱ期患者干细胞的分化。

然而，虽然PRP的临床应用已有很多研究，但如何使用PRP才能产生最优的临床效果尚无共识;PRP的制备亦无统一标准，不同的制备方法血浆内部各类细胞因子浓度及比例具有差异性，无法确保最佳疗效。因此，以后的研究需建立制备PRP统一标准以及术后疗效评价的统一标准，这样才能为应用于科研与临床提供可靠的质量保证，术后疗效也更具有可比性。另外，PRP如何注射也无统一标准，需进一步明确何种注射方法可以使PRP的作用发挥到最佳。同时，PRP虽然取自自体血，但其富含多种高浓度生长因子，仍无法避免对全身产生不良影响。有文献报道，保髋术中注入PRP虽然对患者体内血小板、C反应蛋白、红细胞沉降率水平影响微弱，但可以提高术后纤维蛋白酶原、D-二聚体水平，提示PRP可能导致术后血液处于高凝状态，形成血管栓塞的风险较大[31]。由此可见，后期仍需要大样本长期的前瞻性临床研究，以获得更加可靠的循证医学证据确定其疗效。

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收稿日期：2020-10-25;修回日期：2020-12-05