滕家曼， 刘玉婷， 朱国梁， 谌庄琳， 陈彦涛

（深圳大学化学与环境工程学院，深圳市环境化学与生态修复重点实验室，广东 深圳 518071）

蛋白药物具有生物活性高、特异性强及毒副作用小等优点，但在临床应用过程中也遇到了一系列问题[1]。比如蛋白药物通常热稳定性差，需要同时面对肾脏过滤及蛋白酶解作用，导致药代动力学严重低于预期。作为一种提升蛋白药物体内半衰期的修饰方法，利用共价键在蛋白质表面缀合高分子长链，有效推动了医药产业的发展[2]。蛋白质-聚乙二醇（PEG）偶联物是目前最成功的偶联物形式，其PEG长链以无规线团的形式把目标蛋白包覆、保护起来，将其体内循环半衰期成功延长10～100倍[3]。目前已有十几种蛋白-PEG偶联物作为长效药物获得了上市批准，被应用于糖尿病、肝炎等重大恶疾的临床治疗[4]。然而，PEG自身不可生物降解，易在肾脏中聚集，长期给药易导致免疫应答甚至较高的肝脏脂肪含量[5]。利用化学或生物手段，寻找具有低免疫原性、可生物降解的PEG替代物是目前该领域亟待解决的难点[6,7]。

作为一种潜在的PEG替代物，两性离子多肽（ZIPP）近年来获得了极大关注。ZIPP保持了多肽链的先天优势，如可生物降解、可序列设计等。另一方面，与两性离子聚合物类似[8]，ZIPP在序列中含有等物质的量之比的阳离子残基（如赖氨酸）和阴离子残基（如谷氨酸），空间上近邻的正负电荷赋予ZIPP优良的亲水性、抗吸附特性及“隐身”能力，有效延长了在血浆中的停留时间[9]。……