文/梁军荣，叶宇

根据是否存在其他先天畸形，将唇腭裂分为：非综合征型唇腭裂和综合征型唇腭裂。以某综合征的表型之一出现的称为综合征型唇腭裂,多为单个基因突变引起，符合孟德尔遗传模式；而非综合征型唇腭裂（NSCL/P）临床中所指其唇裂、唇裂合并腭裂发生时不伴随他类系统的畸形，同时也不属于任何综合征，其中大多数病理特征不符合孟德尔遗传模式。研究表明NSCL/P的发病与遗传和环境因素共具有很大的相关性，唇腭部发育受到多种因子的影响，参与的调控的因子，在任何过程中其作用都会受到干扰，都是可能导致唇腭裂的发生。目前已发现有四类导致NSCL/P的易感基因。第一类：为叶酸代谢相关基因,包括：FR-1（叶酸受体）、MTHFR、Folbp1（folic acid-binding protein one gene）、CBS及经SHH基因介导的甲硫氨酸合成酶还原酶（MSR gene）；第二类：为细胞代谢调控及信号传导的相关基因,包括：EPHX1、SHH、BCL3、GABRB3、IRF6 等；第三类：为生长因子及甾类/视黄酸超家族相关的调控基因,包括：TGFA、TGFB3、TGFB2、RARA、EGF 等；第四类：为综合征型唇腭裂的相关致病基因。此类基因数量众多,当下已知的约250种，在总唇腭裂中约占 9%-25%，数量众多的基因类型也带来了明显的影响，此类型大部分均表现出染色体上单个基因突变，从而致病诱发综合征型唇腭裂,具有明确的特征，易于分辨。如：Van der Woude Syndrome（1q32，IRF6），Treacher Collins （5q32）等[1]。现就与NSCL/P相关的第一类基因进行简要介绍。

MTHFR基因位于1 号染色体的1p36 区域。Tolarova等[2]首次于1995年展开报道中提出，即阿根廷人群中的MTHFR基因与NSCL/P的发生存在一定关联。MTHFR为叶酸代谢中所需的关键酶，同时也是叶酸在体内的主要活性形式，即可对5,10-亚甲基四氢叶酸形成催化，令其还原为5-亚甲基四氢叶酸。后者属于体内主要的甲基供体，当MTHFR基因发生突变时,将改变叶酸的生成能力，又能影响DNA的合成，造成包括NSCL/P在内的多种出生缺陷问题发生风险增高,不仅增加了临床负担,还给临床疾病研究带来了较大的影响[3-4]。

国外学者针对编码MTHFR基因的两个功能性突变位点在不同人群中进行了大量研究，但对这些易感基因的分析与研究结果显示,不同学者得出的结论并不完全一致，很多结论之间存在关联,又相互影响,甚至有的相互对立。

Passos-Bueno等[5]通过针对MTHFR基因的C677T多态性展开分析，T等位基因频数的表现，作为NSCL/P患者会比正常人高，但对比，无统计学意义。但Jugessur等[6]研究证实,发生CL/P与CL/P患儿表现出MTHFR基因的C667T或A1298C多态性，两者之间并无风险影响，但若患者目前存在C677T突变，该后代会存在NSCL/P发生率；患儿CPO的发生风险率增加与MTHFR基因的C677T多态性相关，其母亲的基因型不会对CPO发生率形成影响；在单体型传递不平衡试验中，677T/及1298A外，其余存在的单体型不会过多向后代进行传递。在针对中国人群的研究中，赵如冰等[7]对29个核心家庭实施PCR-RFLP方法检测MTHFR热敏感性基因型，经证实,NSCL/P基因的遗传易感因素与多态性无明显关联。而在万伟东等[8]的研究中,通过对中国安徽/江苏两地区人群展开调查分析,研究发现C677T多态性的传递并未出现不平衡，而NSCL/P患者中T等位基因的频率高于对照组，认为NSCL/P与C677T多态性之间密切相关。这与赵如冰的研究相悖。也有学者展开研究发现，在NSCL/P患者的母亲存在MTHFR的突变频率会明显增高，认为NSCL/P发生过程中有明显的变化，叶酸循环起到了作用，分析原因可能：母亲的基因型带来了一定的影响，对NSCL/P的发生起到了促进作用，但其发生机制并不是只与胚胎基因型有关。NSCL/P作为一种多基因疾病，是在多对微效基因协同作用下产生，并且与环境因素的影响关系密切，其易感基因的定位克隆非常困难。但截至目前，临床对该疾病只停留于分子遗传学研究中，因此从功能角度不能对其关系进行进一步探究，从而其相互作用与NSCL/P发病相关的机制有待解释。

另外营养状态也与NSCL/P的发生也有关系。Hall等[9]指出母体中叶酸的缺乏，会令胎胚的宫内生长受到影响，甚至胎盘出现断裂与梗死。高剂量的叶酸（如，6mg/d）在原发腭与继发腭形成的特定时期摄入，可能降低唇腭裂发生的可能性。而围产期常规量（低于lmg/d）摄入叶酸对发病率并无显著影响。Pezzetti等分别对患儿母亲与对照组母亲进行比较，发现患儿母亲MTHFR基因的变异率更高，并揭示了母亲的基因型比胎儿的基因型作用更大。

总之，NSCL/P 是一种复杂的遗传性疾病，截至目前，对于该疾病发生机制尚未存在明确答案。神经峭细胞的发育和迁移决定了面部胚胎发育，以及鳃弓、面突的形成等几个融合且连续的过程，同时在其发展过程中，细胞增殖和迁移、分化、外基质的产生等都会存在相关性，而这一系列复杂的过程同时会被多种因子的调控所影响。近年，随着分子遗传学的快速发展，该疾病的基因研究在临床已获得初步进展，且目前仍在不断探索中。但是由于该疾病存在一定的复杂性，以及患者自身遗传方式不确定，与结果重复性差，不同地区甚至不同表型 NSCL/P 的候选基因座差异性，在遗传模式研究结果中出现了较多分歧，甚至背离该研究。截至目前，临床对于唇腭裂发病机制研究的关键，将眼光放在基因表达调控所呈现的细胞因子、受体和信号传导中，对其进行正确分析，才可了解该疾病的发病机理。为进一步对其基因进行认识、了解，临床仍需进行大量实验与研究，以便对其发病机制的研究更加完善，实现对疾病的准确判断、预防等目的。