商廿颍，赵春阳，彭 英

(1.中国医学科学院北京协和医学院药物研究所，北京 100050;2. 国家药品监督管理局药品审评中心，北京 100022)

泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system,UPS)是真核生物体内细胞蛋白质降解的重要途径之一，其介导的蛋白质降解在真核生物的生长和发育调节中起着重要作用，调控细胞的增殖、分化、凋亡以及DNA的修复等生理活动。作为具有高度选择性的蛋白质降解途径，泛素-蛋白酶体系统的紊乱会导致细胞内蛋白质动态平衡的打破，引起蛋白质水平的失衡，甚至引发癌症、神经退行性疾病(如阿尔茨海默症和帕金森病)、炎症发生、病毒感染、中枢神经系统紊乱、动脉粥样硬化和代谢功能障碍等多种疾病[1]。

泛素-蛋白酶体通路主要包括底物蛋白质泛素化以及底物经蛋白酶体降解两大过程。泛素是一种存在于真核生物中，由高度保守的76个氨基酸组成的多肽链，主要功能是对待分解的蛋白质进行标记，使其被蛋白酶体降解。泛素-蛋白酶体途径是三类酶催化完成的多酶级联反应，主要由泛素激活酶E1、泛素转移酶E2、泛素连接酶E3等一系列催化酶介导。在ATP水解供能的条件下，泛素首先与泛素激活酶E1通过硫酯键结合而被激活，活化的泛素在E1-泛素复合物中被转移至泛素转移酶E2，并通过硫酯键与E2的活性位点半胱氨酸残基相连。当底物为一些碱性蛋白(如组蛋白)时，泛素可直接从E2转移给底物蛋白形成泛素-蛋白复合物。一般情况下，大多数靶蛋白的泛素化需要借助特异的泛素连接酶E3来实现。……