郑丽娜，匡霞

(开封市中心医院 血液科，河南 开封 475000)

多发性骨髓瘤是常见血液系统疾病，调查显示，其占所有血液系统肿瘤的10%左右[1]。该病属于浆细胞恶性克隆性疾病，化疗是主要治疗措施，化疗手段多种多样，如VAD、PAD、BADT、MP方案等，但无论哪种化疗方案临床疗效均有一定的局限性[2-3]。将VAD方案中长春新碱换成硼替佐米组成PAD方案，硼替佐米属于26S蛋白酶体抑制剂，对骨髓瘤细胞具有较强的杀伤作用，临床上被广泛用于多发性骨髓瘤化疗的辅助治疗[4]。但目前关于硼替佐米在多发性骨髓瘤中的研究主要集中在化疗疗效及化疗毒副反应方面，如林树洪等[5]研究显示，含有硼替佐米的BCD化疗方案对多发性骨髓瘤患者的疗效明显优于VAD方案，且也较安全，但目前关于两种化疗方案对患者骨代谢及免疫功能影响的研究却不多见。故本研究主要对比PAD和VAD两种化疗方案对多发性骨髓瘤患者的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料采用随机数表法将2016年1月至2019年12月在开封市中心医院治疗的86例多发性骨髓瘤患者分为PAD组和VAD组，各43例。所有患者均签署知情同意书，且本研究经开封市中心医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 选取标准(1)纳入标准：①年龄35～75岁；②符合《中国多发性骨髓瘤诊治指南(2015年修订)》[6]中多发性骨髓瘤诊断标准；③骨扫描显示至少有1处溶骨病变；④Durie-Salmon(DS)分期Ⅰ～Ⅲ期。(2)排除标准：①合并其他血液系统疾病；②恶性肿瘤；③精神病或癫痫；④肝肾功能障碍或衰竭；⑤对本研究药物过敏或不能耐受化疗。

1.3 治疗方法VAD组接受VAD化疗方案。第1～4天缓慢静脉注射注射用硫酸长春新碱(广州白云山明兴制药有限公司，国药准字H44022399)0.4 mg·d-1，静脉滴注注射用盐酸多柔比星(深圳万乐药业有限公司，国药准字H44024359)10 mg·d-1；第1～4、9～12、17～20天静脉滴注注射用地塞米松磷酸钠(重庆莱美药业股份有限公司，国药准字H20080356)20～40 mg·d-1。PAD组接受PAD化疗方案治疗。分别于第1、4、8、11天静脉注射注射用硼替佐米(西安杨森制药有限公司，国药准字J20050042)1.3 mg·m-2，第1～4天静脉滴注注射用盐酸多柔比星10 mg·d-1，第1、2、4、5、8、9、11、12天静脉滴注注射用地塞米松磷酸钠20～40 mg·d-1。28 d为1个疗程，两组均连续治疗4个疗程。

1.4 观察指标

1.4.1临床疗效 按照《中国多发性骨髓瘤诊治指南(2015年修订)》[6]评估临床疗效：分为完全缓解(complete relief，CR)、部分缓解(partial relief，PR)、微小缓解(minor relief，MR)、疾病进展(progression disease，PD)。总有效率等于CR、PR、MR例数之和除以总例数。

1.4.2骨代谢指标 化疗前后分别抽取患者静脉血约5 mL，离心处理，分离血清，采用酶联免疫吸附试验检测血清核因子κB受体活化因子配体(receptor activator of nuclear factor kappa B ligand，RANKL)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)及骨钙素(osteocalcin，OCN)水平。

1.4.3免疫功能指标 采用流式细胞仪检测化疗前后患者细胞免疫功能，包括CD4+、CD8+以及CD4+/CD8+。

1.4.4不良反应 包括骨髓抑制、脱发、胃肠道反应、指尖麻木、肾损伤等。

2 结果

2.1 一般资料两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 临床疗效PAD组治疗总有效率高于VAD组(P<0.05)。见表2。

2.3 骨代谢指标化疗前，两组RANKL、ALP及OCN水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；与化疗前比较，化疗后两组患者血清RANKL水平均下降，ALP及OCN水平均升高，且PAD组血清RANKL水平低于VAD组，ALP及OCN水平均高于VAD组(P<0.05)。见表3。

表2 两组患者临床疗效比较(n，%)

表3 两组患者化疗前后骨代谢指标水平比较

2.4 免疫功能化疗前，两组CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；与化疗前比较，化疗后两组患者CD4+及CD4+/CD8+水平均升高，CD8+水平均降低，PAD组CD4+及CD4+/CD8+水平均高于VAD组，CD8+水平低于VAD组(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者化疗前后免疫功能指标比较

2.5 不良反应两组化疗期间不良反应总发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 两组患者化疗期间不良反应发生率比较[n(%)]

3 讨论

多发性骨髓瘤是因单克隆浆细胞出现异常恶性增殖，并分泌大量的单克隆免疫球蛋白，诱发机体免疫功能失常等而引起的一种恶性血液系统病变，患者多伴有高钙血症及骨质疏松，造血干细胞移植及化疗是主要治疗措施，但造血干细胞移植的实施受诸多条件的限制，在临床应用有限，故化疗成为临床应用最广泛的治疗手段[7]。

VAD和PAD方案均是常用的化疗方案，VAD方案对肾脏的损伤较小，且价格便宜，已成为多发性骨髓瘤的一线化疗方案，但随着临床应用的普及，VAD方案的不足也逐渐显现，如其对肿瘤的缓解率较低，且容易发生耐药，患者5 a生存率并无明显升高[8]。硼替佐米属于蛋白酶体抑制剂，其抗肿瘤作用机制主要是：其可与蛋白酶体活性位点的苏氨酸结合，抑制蛋白酶体活性，进而抑制核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)抑制因子(inhibitory κB，I-κB)的降解，而NF-κB与I-κB顺利结合后对细胞增殖相关基因的表达有明显的抑制作用，进而可诱导肿瘤细胞凋亡[9]。最新一项研究指出，硼替佐米可协调骨髓肿瘤细胞和基质细胞间作用，故不易发生耐药[10]。本研究发现，PAD组治疗总有效率高于VAD组，提示相较于VAD方案，PAD方案对多发性骨髓瘤的抗肿瘤疗效明显增强，与高锦宏等[11]报道一致。本研究中两组不良反应总发生率无明显差异，说明PAD方案并未明显增加化疗引起的不良反应，但本研究中两组患者骨髓抑制、脱发、胃肠道反应等发生率仍较高，临床应用时应密切关注患者不良反应，并给予相应的处理措施。

多发性骨髓瘤患者骨质被破坏，患者多伴有骨代谢异常，检测骨代谢相关指标可辅助评估患者病情进展。骨质破坏主要是由于溶骨与成骨失衡引起的，成骨分化障碍、破骨功能亢进共同作用导致骨质被破坏，ALP与OCN主要反映成骨细胞活性，而RANKL则可促进破骨细胞的增殖和分化，是破骨细胞活性的特异性标志物[12]。本研究中，化疗后PAD组患者血清RANKL水平低于VAD组，ALP及OCN水平均高于VAD组，提示相较于VAD方案，PAD方案可更有效地促进骨形成，抑制骨破坏，进而改善多发性骨髓瘤患者骨代谢情况，与胡蓉等[13]研究结果一致。研究指出，T淋巴细胞亚群失衡与多发性骨髓瘤的发生、发展密切相关，患者主要表现为CD4+水平下降，CD8+水平升高[14]。本研究中，化疗后PAD组患者CD4+及CD4+/CD8+水平均高于VAD组，CD8+水平低于VAD组，提示相较于VAD方案，PAD方案对多发性骨髓瘤患者细胞免疫功能的改善效果更明显，推测是因为硼替佐米的应用解除了机体免疫抑制状态，有利于免疫功能的提升[15]。

综上，相较于VAD方案，PAD方案可更明显改善多发性骨髓瘤患者机体细胞免疫功能，促进骨形成，抑制骨破坏，有效调节骨代谢。