栾婷婷，高扬，张朝朋，何谦益，董万亮，滕军放，贾延劼

(1.郑州大学第一附属医院 神经内科，河南 郑州 450000；2.郑州大学第二附属医院 神经内科，河南 郑州 450000)

视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)是一类以急性视神经炎及横断性脊髓炎为特征的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，80%由水通道蛋白-4(aquaporin-4，AQP-4)抗体引起[1]。NMOSD可于任何年龄发病，中位年龄为40岁，多见于女性，患病率是男性的9～11倍[2]。80%～90%的患者病程为复发相，极少数为单病程，约60%的患者在1 a内复发，90%在3 a内复发，因此高复发率及严重的致残率是临床治疗NMOSD的重点和难点[3-4]。与多发性硬化不同，NMOSD残疾主要与急性期损伤有关，很少是累积进行性的。因此，尽早启动有效的治疗对减轻残疾及预防复发至关重要[5]。目前，大剂量静脉注射甲泼尼龙(intravenous methylprednisolone，IVMP)即500～1 000 mg、持续3～7 d，是NMOSD急性发作时的一线治疗[6]，然而仅应用激素通常无法控制严重的急性发作，特定的附加治疗是必须的。血浆置换(plasma exchange，PLEX)可以清除血浆中的炎症因子，逐渐成为激素难治性重度NMOSD急性发作的二线治疗[7]。研究表明，激素联合PLEX治疗重度NMOSD急性发作患者效果及预后较好[8-9]，但此类研究仍较少。因此，本研究比较大剂量IVMP、大剂量IVMP联合PLEX治疗重度NMOSD急性发作的效果及预后，为临床该类患者的治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2013年1月至2019年12月于郑州大学第一附属医院神经内科住院并接受随访的27例NMOSD患者，根据急性期治疗方案，将14例未接受PLEX方案治疗的患者纳入大剂量IVMP组，13例接受PLEX方案治疗的患者纳入IVMP+PLEX组。本研究为单中心回顾性队列研究，通过郑州大学第一附属医院医学伦理委员会审批。

1.2 纳入及排除标准(1)纳入标准：①年龄>18岁；②符合NMOSD国际共识诊断标准[10]；③症状持续至少24 h，且在出现症状后30 d内被诊断为重度NMOSD急性发作[发病前扩展残疾状况评分量表(expanded disability status scale，EDSS)评分≤5.5分，则EDSS增加至少2分；发病前EDSS评分>5.5分，则增加至少1.5分][11]；④距离上次NMOSD急性发作超过90 d；⑤治疗后至少随访6个月。(2)排除标准：①抗AQP-4抗体、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体及胶质纤维酸性蛋白抗体未查或阴性；②未完成随访；③存在发热、感染等混杂因素。

1.3 研究方法通过郑州大学第一附属医院病历系统收集并分析27例患者的起病特点、急性期症状、MRI表现、治疗方法、预后、治疗后复发率和治疗相关不良事件等，采用EDSS评定患者神经功能缺损程度。分别收集基线、发作时、治疗后恢复期(出院和6个月随访时)的可用数据，记录每个时间点的EDSS评分，以恢复率作为疗效的评判指标[12]，主要结果为恢复良好和恢复较差，对应的恢复率分别为50.00%～100.00%和<50.00%。

R=(a-c)/(a-b)×100%。

式中：R为恢复率，a为发作EDSS评分，b为基线EDSS评分，c为恢复EDSS评分。

2 结果

2.1 临床资料两组发病年龄、性别、住院时间、ICU监护、伴随疾病、发作至接受IVMP治疗间隔时间、发病前及发病时EDSS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。IVMP组接受硫唑嘌呤治疗的患者占比高于IVMP+PLEX组(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者临床资料比较

2.2 急性期症状两组急性期症状比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者急性期临床症状比较[n(%)]

2.3 MRI表现两组发病部位均集中在脊髓。两组病变部位、脊髓病变节段长度比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

2.4 治疗IVMP组的14例患者均于症状出现20 d内接受大剂量IVMP冲击治疗，其中12例初始剂量为1 000 mg，2例为500 mg，持续时间为3～5 d，后按需逐渐减量至口服。IVMP+PLEX组的13例患者接受激素治疗与IVMP组类似，在激素治疗途中或疗程结束后，该组所有患者均接受了4～8次 PLEX，每次更换血浆体积1.5～2.5 L，平均(2.13±0.35)L。

表3 两组患者MRI表现比较

2.5 预后出院时，IVMP+PLEX组中有1例(7.69%)患者恢复良好(恢复率为100.00%)，12例恢复较差(恢复率为-5.56%～28.57%)，其中1例较治疗前加重。IVMP组1例(7.14%)患者恢复良好(恢复率为100.00%)，13例恢复较差(恢复率为-25.00%～42.86%)，其中4例患者病情较治疗前进展。两组恢复良好患者占比比较，差异无统计学意义(P>0.05)。在6个月的随访中，7例(53.85%)接受PLEX的患者症状显著改善，恢复良好(恢复率为53.33%～100.00%)，IVMP组14例患者中仅2例(14.29%)症状显著改善，恢复良好(恢复率为50.00%～100.00%)，两组恢复良好患者占比比较，差异有统计学意义(P<0.05)。IVMP+PLEX组恢复良好的有7例患者，发病时EDSS评分为(7.14±0.99)分，且6例患者接受了除激素外特殊免疫抑制剂治疗；6例恢复较差的患者发病时EDSS评分为(8.58±0.74)分，仅有2例患者接受了除激素外特殊免疫抑制剂治疗。较好的预后与发病时EDSS低评分(r=-0.586，P=0.021)及接受除激素外特殊免疫抑制剂治疗(r=0.537，P=0.053)呈中度相关。

2.6 复发率临床治疗中如NMOSD诊断明确且无相关禁忌证，患者出院后需继续口服激素与特殊免疫抑制剂治疗，3～6月内停用激素，长期口服特殊免疫抑制剂。在6个月的随访中， IVMP+PLEX组和IVMP组患者各有1例复发，复发率分别为7.69%和7.14%，复发时间分别为出院后2、6个月，两组复发率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.7 治疗相关不良事件27例患者中10例出现与治疗相关不良事件。IVMP+PLEX组中2例(15.38%)出现了电解质紊乱，2例(15.38%)因股静脉置管出现管周血栓，需放置滤网，3例(23.08%)因留置尿管出现尿路感染，而IVMP组无上述事件出现。IVMP+PLEX组和IVMP组各有1例(7.69%、7.14%)出现双下肢深静脉血栓，IVMP+PLEX组3例(23.08%)出现双下肢肌间静脉血栓，IVMP组1例(7.14%)出现双下肢肌间静脉血栓。两组电解质紊乱、管周血栓、尿路感染、双下肢深静脉血栓及双下肢肌间静脉血栓占比分别比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

NMOSD是一类严重的自身免疫性脱髓鞘疾病，血清AQP-4抗体与中枢神经系统星形胶质细胞足突上的AQP-4结合，从而引起胶质细胞水肿和炎症细胞浸润，并诱导其他细胞因子和趋化因子，造成轴突损伤及神经细胞死亡，最终导致患者出现严重的神经功能缺损症状[1]。因此，减少急性期损伤对改善NMOSD患者的预后至关重要[5]。

本研究对NMOSD重度发作患者急性期的两种治疗方案进行了比较，以出院及随访6月时的EDSS评分作为疗效评估指标，结果表明大剂量IVMP与PLEX联合的治疗方案优于单独使用大剂量IVMP的治疗方案，有利于出院后6个月患者的EDSS评分恢复至基线水平，这与早期的相关研究结果相符[8,13]。本研究还证实，IVMP+PLEX组发病时EDSS低评分及接受除激素外特殊免疫抑制剂治疗可改善预后。

PLEX通常被用于具有激素抵抗或病情严重的NMOSD患者。指南建议进行5～7次PLEX治疗，每次使用1～2 L血浆。IVMP确切的作用机制仍不清楚，可能的机制包括从血液中去除AQP-4抗体、细胞因子和补体[14]。在1999年PLEX就被证实可显著改善对IVMP治疗无反应的特发性炎性脱髓鞘疾病(idiopathic inflammatory demyelinating diseases，IIDDs)严重发作患者的神经功能[15]。部分回顾性研究也表明，与IVMP单一疗法相比，PLEX治疗重度NMOSD急性发作更有效[8,16]。但PLEX治疗具有一定的局限性，包括设备要求高、有创操作损伤以及昂贵的费用。此外，由于PLEX需置换出大量自体血浆，可能导致一些有益蛋白的丢失，并且有可能出现变态反应，影响凝血功能[5]。

2017年，Aungsumart等[17]研究表明，在6个月的随访中，IVMP联合PLEX使81%的患者症状得到改善，PLEX是重度IIDDs急性发作且大剂量糖皮质激素治疗无效的患者的有效疗法。本研究结论与之类似，且本研究制定了更严格的纳入和排除标准，并设置了IVMP组，与IVMP+PLEX组进行预后对比。

既往研究显示，在急性期采用激素联合PLEX治疗与在激素治疗后加用PLEX治疗均可以减轻重度NMOSD急性发作患者的残疾程度，联合治疗可能会产生协同作用，残障程度改善更佳[11]。在本研究中，IVMP+PLEX组患者共13例，其中8例同时接受IVMP+PLEX治疗，5例为IVMP停用后接受PLEX治疗，在6个月的随访中两种患者预后无明显差异。

本研究结果还表明，在IVMP+PLEX组中，接受除激素外特殊免疫抑制剂治疗的患者EDSS恢复至基线水平的概率更高，与2016年Abboud等[16]研究结果相符，说明特殊免疫抑制剂疗法除了能预防NMOSD复发外，还可缓解重度NMOSD急性发作患者病情。

本研究具有一些局限性。首先，本研究是一项回顾性研究，所有数据均来自病历记录，因此可能存在一定的偏差，后续需要进行更准确的随机对照试验，以确定IVMP联合PLEX的临床疗效是否优于IVMP，评估PLEX的长期疗效。其次，除了EDSS评分，缺乏标准的临床结果或生物标志物来监测NMOSD患者的恢复情况，应进一步寻找PLEX治疗的评判标准及预测预后的临床指标。由于本研究纳入患者AQP-4抗体均为阳性，因此并不能说明抗体状态对接受PLEX治疗NMOSD患者的预后影响，但Bonnan等[8]研究表明PLEX治疗效果与AQP-4抗体是否为阳性无关。

对于重度NMOSD急性发作的患者，在仅大剂量IVMP疗效欠佳的情况下，可以考虑采用PLEX，以改善神经功能及预后，EDSS评分更有可能恢复至基线水平，且疗效在接受除激素外特殊免疫抑制剂治疗的患者中更明显。