袁越

当第一个致癌基因（Oncogene）于1970年被发现时，来自世界各地的医生都长出了一口气。要知道，此前科学家们一直搞不清到底是什么导致了癌症。这下终于确切地知道罪魁祸首就是基因，或者更准确地说，是基因突变。

通常情况下，一旦知道了某种病的病因，距离治疗方案的出台应该也就不远了。但是，第一种以致癌基因为靶点的抗癌药赫赛汀（Herceptin，又名曲妥珠单抗）直到1998年才由美国的基因泰克公司（Genentech）研制成功，癌癥治疗终于进入靶向时代。

这是一个巨大的飞跃，因为此前的抗癌方法（除了手术）都是广谱的，副作用非常大，可谓“杀敌一千自损八百”。靶向药物的出现，极大地减少了副作用的发生，医生可以加大剂量，不必过于担心病人承受不了，于是抗癌成功的概率大大增加。

但没过几年，靶向抗癌药的研发就进入瓶颈期。因为目前已经发现的致癌基因有上千种之多，其中很多基因的突变型在癌症患者中的占比非常低，携带该突变型的患者总数可能只有几千人。而如今一种新型抗癌药物的研发费用，动辄高达数亿美元，厂家赚不到钱，积极性自然也就不高了。

那么，有没有一种致癌基因能够影响很多人呢？答案是肯定的，这就是鸟苷三磷酸酶（RAS）家族。

RAS基因是钱宁·德尔教授于20世纪80年代初期首次发现的，当时他还是哈佛大学医学院的一名初级研究人员，导师杰弗里·库珀布置给他的任务，就是从20个疑似致癌基因中找出真正的凶手。他研究了其中的18个，结果都不是。就在他准备放弃这个研究课题另起炉灶时，最后两个基因却被证明是真正的致癌基因，而且都属于RAS家族。库珀教授看到这个结果后立刻对他说：“这是几十年来生物医学界最重要的发现。”

事后证明，库珀教授的直觉是正确的。目前已经发现的人类致癌基因可以按照功能的不同分成6大类，其中占比最高的就是这个RAS家族，占所有癌症的20%～25%。换句话说，几乎有1/4的癌症患者都是由于RAS家族的基因发生突变导致的。

RAS蛋白是一种信号传导分子，有开和关两种状态。如果是开，那么细胞就开始分裂。如果是关，细胞就停止生长。正常情况下，RAS蛋白的开和关是受外部环境的多种因子精细调控的，不会有问题。但如果RAS基因发生突变，导致RAS蛋白永远处于开的状态，那么这个细胞就会失去控制，转变为癌细胞。

人类的RAS家族还可以细分成三大类，分别叫做KRAS、HRAS和NRAS。其中KRAS是最厉害的一种，因为很多最致命的癌症都是因为它的突变导致的。比如杀死乔布斯的胰腺癌当中有96%是由KRAS突变引起的，直肠癌当中这个比例是54%，也很高。

照理说，KRAS应该是抗癌研究的重点，科学家确实也这么做了。在过去的40多年里，几乎所有的大型制药公司都曾经参与过抗KRAS药物的研发，但无一例外都失败了，因为KRAS基因所编码的蛋白质很像一个表面光滑的玻璃球，科学家找不到能够抓得住它的小分子化合物，于是大家给KRAS起了一个外号，称为癌症的死星。这是《星球大战》里的一个超级空间站的名字，一般武器都对付不了它，幸亏卢克·天行者发现了它的死穴，一击命中，这才终于将其摧毁。

幸运的是，科学家也像《星球大战》里的义军一样，始终没有放弃努力。2013年，美国加州大学旧金山分校的凯文·舒卡特（Kevan Shokat）终于取得了突破。他发现了一种小分子，能够与一种KRAS突变蛋白相结合，并将其抑制。

原来，KRAS基因有很多种致癌突变，其中一种名为G12C的突变最为常见，13%的普通肺癌以及5%的直肠癌都是由G12C突变所引起的。舒卡特博士从500多种候选化合物中筛选出一种小分子，能够钻进G12C蛋白表面的一个很浅的凹槽之中，并将其牢牢抓住，就像登山者终于发现了岩壁上的一个小裂缝，并用脚勾住了它一样。

这个发现一经公布立刻引起轰动，至少有8家制药企业开始探索将其开发成抗癌药物的可能性。安进（Amgen）公司最先取得突破，在2019年10月30日出版的《科学》杂志上发表了一篇论文，汇报了1期临床试验的初步结果，4名接受治疗的晚期肺癌病人服药6周后，有2人的肿瘤体积缩小了。

大家千万别小看这一点，因为很多实体肿瘤之所以无法通过手术进行治疗，原因就是肿瘤的体积太大了。如果药物能够将肿瘤的体积缩小，医生就有可能通过手术将其摘除。

2021年1月28日，安进公司又在其官网上发布了2期临床试验的结果。126名惠有与G12C相关的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，有37%的人肿瘤消失或者体积缩小了，有81%的人病情稳定住了。

2月17日，美国食药监局宣布受理安进公司靶向抗癌药Sotorasib的新药申请，并决定将其纳入快速审批通道。如果一切顺利的话，半年之后就会有结果。与此同时，安进公司也向欧盟以及英国、澳大利亚、加拿大等国的药监部门提出了新药申请。在中国，国家药品监督管理局下属的药品审评中心则授予Sotorasib“突破性治疗药物”的资格，有望加快审批速度。

与此同时，另一家名为米拉提（Mirati）的小型生物制药公司也宣布，他们研制的一种类似的G12C抑制剂让6位肺癌患者用，其中5位有了明显好转，后续临床试验正在紧锣密鼓地进行中。

写到这里必须指出，从目前公布的结果来看，Sotorasib还称不上是一种抗癌神药，它只能让某些癌症患者多活几个月而已。话虽如此，如果这个药被批准，其意义也是十分重大的，因为KRAS是最厉害的致癌基因，被它杀死的癌症患者人数最多。如果被批准的话，Sotorasib将是第一种能够针对KRAS的靶向药物。科学家肯定会在此基础上进一步优化其性能，争取早日摘取这个抗癌“圣杯”。