8种新冠病毒疫苗，哪种“最好”

2021-06-08朱凤才

大众健康 2021年6期

朱凤才

在与新冠病毒的这场较量中，疫苗可谓是致胜的“杀手锏”。疫情暴发后，全世界的医学科学家聚焦于新冠病毒疫苗的研发。2020年8月，俄羅斯成为第一个接种新冠病毒疫苗的国家。之后，其他国家陆续开始了民众的疫苗接种。我国于2021年1月2日也开始接种新冠病毒疫苗。

既然各个国家都在研制疫苗，那么疫苗就不会都是一模一样的。我们这里主要谈谈新冠病毒疫苗都有哪些类型。

目前，世界范围内共有200多款新冠病毒疫苗，其中获批进入临床试验的约90款。这些新冠病毒疫苗主要分为以核酸为基础的疫苗和以蛋白为基础的疫苗两大类，具体可分为8种类别（见下图）。在此重点介绍几款应用较广的疫苗。

以核酸为基础的疫苗：安全性有待提高

（1）核酸疫苗

核酸疫苗是通过基因技术将表达新冠病毒目标抗原成分的核酸（RNA或DNA，含有遗传信息）嫁接到一个载体（如脂质体）上，相当于给核酸穿上一件外衣，再注入人体，让核酸在体内合成新冠病毒的有效抗原（如s蛋白），刺激人体产生相应的抗体。相当于“新冠病毒疫苗”在机体内制造，而不是在体外制造后注入体内。核酸类疫苗的一大优势是制备简单快速，且能够诱导的抗体水平好。

但mRNA疫苗引起的急性不良反应较明显，贝尔面瘫（面瘫的一种类型）曾被怀疑与接种BNT162b2疫苗有关，且这类疫苗对储存条件要求较高，需要在70℃以下。在新冠病毒疫苗研发之前，国内外尚无核酸类疫苗获批上市使用。

以核酸疫苗为代表的新冠病毒疫苗主要有两款，由辉瑞/Biotech研发的BNT162b2（公司简称+国际通用的疫苗代码来表示疫苗产品）、美国Moderna公司研发的mRNA-1273疫苗。另一款Inovio/艾棣维欣研发的INO-4800 DNA疫苗，目前处在临床试验状态。

两款mRNA疫苗均已公布3期临床试验的中期数据，其保护效果均达到90%以上，免疫程序为2针次间隔21天（BNT162b2）和间隔28天（mRNA-1273）。其中，由Biotech授权给上海复星医药的在中国大陆共同开发的BNT162b1、BNT162b2也显示具有良好安全性，产生较高的抗体水平，而BNT 162b2也在今年年初获得中国香港和澳门的紧急使用认可。

（2）病毒载体疫苗（复制型/非复制型病毒载体）

病毒载体疫苗是通过基因技术将表面抗原蛋白（如S蛋白）的基因“移植”到腺病毒上进行培养，让新的病毒产生新冠病毒的抗原蛋白，激发免疫反应。病毒载体类疫苗生产成本低，生产工艺较为成熟。此类疫苗引起急性不良反应也较明显，且机体原来就存在的针对腺病毒的抗体会干扰疫苗发挥作用。

以腺病毒载体疫苗为代表的新冠病毒疫苗主要是由军科院/康希诺共同研发的AdS腺病毒载体疫苗、英国阿斯利康/牛津大学共同研发的黑猩猩腺病毒载体疫苗、俄罗斯Ad26/Ad5腺病毒载体疫苗和美国强生的Ad26腺病毒载体疫苗。以上四款疫苗均公布了3期临床试验的中期分析结果，其中黑猩猩腺病毒载体疫苗和Ad26/Ad5腺病毒载体疫苗基本达到保护效力为90%以上的水平，而我国的AdS腺病毒载体疫苗和强生的Ad26腺病毒载体疫苗以单剂次的免疫策略也能达到保护效力为60%以上，满足世界卫生组织对新冠病毒疫苗保护效力达到50%以上的这一要求，因此均获得了附条件上市或紧急授权使用。

然而，前不久，腺病毒载体疫苗接种后发生的严重不良事件被推上风口浪尖。阿斯利康的黑猩猩腺病毒载体疫苗和强生的Ad26腺病毒载体疫苗接种后频频出现血栓栓塞事件。而早在去年9月份，就出现了不可解释的猩猩腺病毒载体疫苗接种后的横贯性脊髓炎不良事件。2021年2月，奥地利有2名女性接种阿斯利康疫苗后，发生凝血障碍，其中1例死亡，1例因肺栓塞住院治疗。自2021年3月3日起，陆续有多国暂停或限制使用阿斯利康疫苗。欧洲药品管理局（EMA）已经得出结论，并在4月7日正式发布公告称阿斯利康的新冠病毒疫苗与在许多使用该疫苗的国家/地区报告的罕见但危险的血栓事件之间存在联系。紧接着，4月9日，欧洲药品监管局（EMA）表示，正在就强生新冠病毒疫苗与血栓之间是否存在潜在关系展开相应评估，同时已扩大对阿斯利康疫苗的调查范围。据报道，目前已有四名患者在接种强生疫苗后出现血小板减少的异常血栓病症，其中1例死亡，而这一病症与阿斯利康的血栓病例非常相似。之后美国FDA和CDC发布的联合声明，建议暂停接种强生COVID-19疫苗。2021年4月13日，美国白宫宣布：暂停强生疫苗接种。

以蛋白为基础的疫苗：安全性好，不断发展

（1）灭活疫苗

灭活疫苗是通过化学、物理方法灭活病毒，使其失去传染性和致病性，但保留了病毒完整结构，从而具有能够让免疫系统识别的抗原性。灭活疫苗的研发技术是比较传统和成熟的研发技术，具有产业技术平台成熟、稳定性好、使用安全等优势。其劣势在于免疫原性较弱，一般不诱导或诱导很弱的细胞免疫反应，因此一般需要两针次甚至三针次的免疫程序，或者在疫苗成分中加入佐剂以增强免疫原性。

世界范围内只有我国和印度在新冠病毒疫苗的研发中采用了灭活疫苗的技术平台。我国的三款疫苗分别由科兴生物、北京所生物制品有限公司和武汉所生物制品有限公司研发，均用了铝佐剂增强免疫效果，已在我国和海外一些国家获得紧急授权使用或附条件上市。印度的灭活疫苗也在本土紧急批准使用。3期临床效力结果显示，我国的3款灭活疫苗保护效力均达到50%以上，免疫程序均为两针次，间隔14天或21天。

（2）亚单位蛋白疫苗

亚单位蛋白疫苗通过各种方式培养病毒抗原蛋白（如S蛋白）后经纯化制备而成。蛋白疫苗的优势在于纯度高、易于大规模生产。由于疫苗所包含的只有病原体的某种特定的抗原蛋白，而不是整个病原體，因此安全性好。但一般需要佐剂才能产生良好的免疫效果，而且产生免疫记忆效应可能较弱，因此一般需要两针次甚至三针次的免疫程序。

以蛋白疫苗为代表的新冠病毒疫苗有美国Novavax研发的NVX-COV2373（佐剂Matrix）、我国三叶草公司的SCB-2019（CpG/Alum佐剂）和我国中科院微生物所/智飞生物联合研发的ZF2001（Alum佐剂）。NVX-COV2373和SCB-2019疫苗以2针次间隔21天的免疫程序在1/2期临床研究中显示良好的安全性和免疫原性，诱导的中和抗体水平与其他技术平台的新冠病毒疫苗有数量级上的差异，且NVX-COV2373疫苗的3期临床研究结果显示具有90%左右的保护效力。而我国的ZF2001已获批紧急使用授权，其免疫程序为三针次、每针间隔30天。

（3）减毒活疫苗

减毒活疫苗是指病原体经过各种处理后，使其发生变异，再经培养获得毒性减弱甚至无毒性作用的病原体变异株，但该变异体仍保留其免疫原性，将活的病毒变异株作为疫苗接种到机体，不会引起机体发病，但可以诱导机体发生免疫反应。减毒活疫苗的优势在于能诱导较强的免疫反应，一般不需要佐剂，剂次也相对较少。最大的缺陷在于其安全性问题，活病毒残余的毒力对一些个体可能诱发疾病，可能发生“毒力返祖”现象。因此，对于一些患有自身免疫性疾病或免疫力低下的人群一般不可接种减毒活疫苗。目前世界范围内的以减毒活疫苗为技术平台研发的新冠病毒疫苗处于临床前或1期临床研究阶段。

虽然目前的新冠病毒疫苗3期结果显示较好的保护效力，但我们依然致力于研发新一代基于不同技术路线的新冠病毒疫苗，以满足世界范围内所有人群的需求，以解决mRNA疫苗要求较高储存条件的问题，以解决频频出现的腺病毒载体疫苗不良反应事件问题，以解决灭活疫苗免疫原性相对较弱的问题。

绝大多数第一代新冠病毒疫苗以S蛋白或S蛋白上的某一片段（RBD）为目标抗原设计疫苗，下一代新冠病毒疫苗应转向双靶标的设计思路。美国Moderna公司第一代采用S蛋白靶标设计的新冠病毒疫苗mRNA-1273获得紧急使用后，2021年研发的下一代mRNA-1283的设计也转向了S蛋白上的两个片段——RBD和NTD。而这一思路我们团队早在2020年5月就提出来了，并完成了概念设计和功能验证，启动了新一代重组新冠病毒疫苗项目研发，近期将进入临床试验。