杨丽云,成乐楠,曹 蕾,程 欣,杨秋云

宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤，其发病率和死亡率在全球女性恶性肿瘤中居于第4位[1]。宫颈鳞状上皮内病变( SIL)是与宫颈癌密切相关的癌前病变，高危型人乳头瘤病毒(HR-HPV)持续感染与SIL和子宫颈癌的发生发展密切相关，并且HR-HPV持续感染是宫颈低级别鳞状上皮内病变(LSIL)持续和进展的独立危险因素[2]。目前认为宫颈LSIL大多为HR-HPV 一过性感染所致， 60% 病变可自然消退， 30% 病变持续存在， 约10%的病变 2 年内进展为高度鳞状上皮内病变(HSIL)，原则上无须治疗，仅随诊观察[3-4]。宫颈上皮内瘤变(CIN1)持续2年以上，2019版ASCCP指南推荐随访，可接受治疗[5]。而在实际临床工作中，面对宫颈LSIL将近40%的病变持续存在或进展的风险，大部分患者由于心理压力拒绝随访观察，要求积极治疗。除了加强健康教育，更需要寻找一种安全有效的方法来逆转宫颈LSIL，减轻患者焦虑，以降低宫颈癌发病率。我院采用光动力治疗宫颈LSIL患者88例，疗效满意，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料:选取2019年1月-2020年1月于我院宫颈门诊初诊的宫颈组织学LSIL患者132例，按照随机数字法分为实验组和对照组。实验组和对照组的比例为2∶1。实验组88例，年龄30～46岁，平均(35.11±4.32)岁；对照组44例，年龄30～42岁，平均(34.48±5.43)岁。实验组病程平均(22±3.22)个月，对照组病程平均(22±3.18)个月，2组患者年龄、病程差异无统计学意义(U=0.894，P>0.05)，具有可比性。患者入组前均签署知情同意书，本研究经我院伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准:纳入标准即①女性，年龄30～65岁；②初诊3个月内宫颈组织病理学检查为LSIL；③既往筛查TCT结果不大于LSIL；④合并高危型HPV感染，病程18～30个月；⑤2年内无生育计划，同意采用安全套避孕；⑤阴道镜评估充分，鳞柱交界(SCJ)完全可见，有低级别病变表现病变面积不超过2个象限。排除标准：①阴道镜下病变面积超过2个象限，或有阴道壁及宫颈管延伸；②阴道镜可观察到更高级别病变；③患有严重的妇科炎症；④光敏疾病患者；⑤患有严重心血管疾病、精神疾患、自身免疫性疾病或免疫抑制；⑥对本研究用药及药物成分过敏；⑦有未确诊的阴道出血；⑧妊娠或哺乳期妇女。

1.3 治疗方法:实验组患者给予5-氨基酮戊酸光动力疗法(ALA-PDT)治疗，治疗药物5-氨基酮戊酸试剂(上海复旦张江生物医药股份有限公司，118 mg/支)避光置于-20 ℃冰柜内储存。治疗设备：半导体激光治疗仪(LD600-C)及LED治疗仪(LED-ⅡB)(武汉亚格光电技术股份有限公司)。治疗前患者进行阴道镜评估，宫颈专科护士专人管理，根据病变面积，用温敏凝胶新鲜配制一定量的20%ALA药液，将棉条充分蘸取药液后塞至宫颈管内1～2 cm，用薄棉片充分蘸取药液后覆盖宫颈表面，敷药面积超过病变面积1 cm，用避孕套内裹纱布填塞阴道，外阴用透明敷贴固定，封包3～4 h 后去除棉片、棉条、纱布及敷贴。将一次性光纤套管套在柱状光纤外，将光纤插入宫颈内口2 cm左右，将LED治疗仪接入一次性套管，插入窥阴器内，距离宫颈表面2 cm左右，照射时间25 min，波长635 nm，总剂量约80～100 J/cm2。治疗期间禁止性生活和盆浴，忌烟酒和劳累。2次治疗间隔10～14 d，共治疗3次。所有入组患者加入微信群，提前2 d预约检查治疗时间，治疗中详细观察记录患者情况，在群里发布相关健康教育知识，回答患者提出的问题，若有需要，及时和医生联系。

1.4 观察指标

1.4.1 疗效：治疗后6、12个月随访时进行HPV与TCT检测，TCT、HPV取材均由有资质的宫颈专科医生进行。TCT结果≥意义不明确意义的非典型鳞状细胞(ASC-US)伴HR-HPV阳性、TCT结果≥LSIL伴或不伴HR-HPV阳性、HPV检测16/18阳性患者行阴道镜检查，并在阴道镜指引下对可疑病变区域采样进行组织病理学检查。细胞学结果显示宫颈细胞正常或降级，组织学结果显示无宫颈上皮内瘤变为有效。有效率=有效例数/总例数×100%。同时记录2组患者HR-HPV转阴率。

1.4.2 HPV检测：采用PCR体外扩增和DNA反向点杂交相结合的DNA芯片技术(试剂盒由深圳亚能生物技术有限公司生产)，能够检测23种HPV基因型，包括17种高危型：HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68、73、82。参与本研究的检验师均经过培训。

1.4.3 TCT检测：所有参与本研究阅片的病理科医生均经过严格培训，诊断结果具有同质性。根据伯塞斯达系统(TBS)分类法进行诊断。主要类型包括：①未见上皮内病变及恶性细胞(NILM)；②ASC-US；③非典型鳞状细胞，不除外高级别病变(ASC-H)；④LSIL；⑤HSIL；⑥鳞状细胞癌(SCC)；⑦非典型腺细胞，非特异性改变(AGC)；⑧腺癌(AC)等。

2 结果

2.1 2组患者治疗效果的比较：治疗后6个月及12个月，实验组治疗有效率均高于对照组，2组比较差异具有统计学意义(P<0.05)。治疗后12个月，对照组1例患者阴道镜检查发现高级别病变，经组织病理确诊后改行切除治疗，实验组未发现病变进展，见表1。

表1 2组患者临床疗效的比较[n(%)]

2.2 2组患者HR-HPV转阴率的比较：治疗后6个月及12个月，实验组HR-HPV转阴率均高于对照组，2组患者比较差异具有统计学意义(P<0.05)。

2.3 2组患者不良反应情况比较：实验组有15例患者照光后出现阴道分泌物增多，治疗后2～3 d 恢复正常；20例患者可观察到宫颈表面轻度充血水肿，患者无不适症状；7例患者诉小腹轻微胀痛，数字疼痛评价量表(NRS)评1分，治疗结束后无须处理，疼痛自行消失。所有患者未出现出血、感染、溃疡、瘢痕形成及子宫颈狭窄等。

3 讨论

宫颈癌是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，到目前为止仍是女性健康的重大杀手，是一个严重的公共卫生健康问题。我国每年宫颈癌新发病例占世界总新发病例的20%～30%，且以每年2%～3%的速度递增，并呈年轻化的趋势。目前已知绝大多数宫颈癌及癌前病变的发生与HR-HPV感染有关，其中最常见的类型为HPV16和HPV18型。因此，及时恰当的处理HR-HPV感染引起的宫颈癌前病变，是防治宫颈癌的重要策略。目前临床上仍然缺乏有效的清除HR-HPV感染的手段，对于初诊的LSIL，指南中推荐以观察和随访为主；对于持续存在超过2年的LSIL，ASCCP2019版指南推荐基于风险的随访，治疗可接受。

ALA-PDT已经广泛用于皮肤肿瘤和部分非肿瘤性疾病的治疗，并取得了理想的疗效。目前关于ALA-PDT治疗宫颈病变的报道较少，黄舒婷等[6]的研究显示光动力治疗组的患者治疗结束后9个月随访时LSIL逆转率为81.25%,空白对照组仅为33.33%，表明ALA-PDT疗法是治疗宫颈LSIL的有效手段，创伤小，安全性良好。傅裕等[7]的研究显示治疗结束后9个月随访ALA-PDT组患者宫颈上皮内瘤变(CIN1)逆转率达81.30%，远远高于对照组的23.10%。本研究中ALA-PDT对于持续存在的LSIL的清除效果确切，可达84.09%，远远高于其自然逆转率的27.27%，差异有统计学意义(P<0.05)，与上述研究结果一致。实验组所有患者均未出现病情进展，说明ALA-PDT具有安全、有效、无明显副作用等优势，为早期干预和预防宫颈癌的发生，保护女性的生育功能提供了重要手段。本研究中采用药物浓度为20%，治疗效果比王秀丽等[8]10%的药物浓度6个月HR-HPV转阴率81%、12个月90.5%稍差，可能与本研究入组患者年龄均>30岁有关。有研究发现，年轻女性LSIL自然逆转率高于年长女性[9]；Gu等[10]回顾性分析258例经PDT治疗的LSIL合并HR-HPV感染的患者，发现219例(84.88%)患者病变完全缓解，其中166例(64.34%)进行HR-HPV检测结果显示为阴性，证明PDT不仅可以治愈LSIL，对HR-HPV的清除也有一定的疗效。本研究对持续2年的LSIL患者，在严密随访12个月时有27.27%的自然逆转率，证明低风险的LSIL随访可行，但前提是患者要有良好的依从性，而对于积极要求治疗的患者或持续HR-HPV感染者，光动力治疗效果可靠，相比传统手术及物理治疗的优势在于可直接去除HR-HPV感染所造成的病变组织，又对周围正常组织没有损伤，无耐药性，可重复治疗。