短链脂肪酸与肠渗漏*

2021-05-18陈东风崔红利

胃肠病学 2021年7期

平易陈东风李宁崔红利

陆军军医大学陆军特色医学中心大坪医院消化内科(400042)

短链脂肪酸(SCFAs)是人体肠道微生物组中有益细菌产生的重要代谢产物，可调节微生物群落与宿主的关系，影响宿主多方面的生理功能。肠渗漏是肠黏膜屏障损伤的早期和独特的病理生理学状态，是肠功能损伤乃至肠衰竭发生的重要环节。但SCFAs与肠渗漏的关系尚未明确。本文就SCFAs与肠渗漏的关系及其对疾病的影响作一综述。

一、SCFAs与肠渗漏概述

1. SCFAs的来源和功能：SCFAs属一种来源于食物中可溶性膳食纤维与抗性淀粉在细菌作用下产生的有机脂肪酸，也可由肠道内微生物酵解未吸收的碳水化合物和蛋白质产生。最常见的SCFAs包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、异丁酸、异戊酸、异己酸等。SCFAs通过辅助食物消化吸收、调节能量稳态、抑制肠道炎症、辅助免疫细胞活化、递送分子信号等环节维持肠上皮细胞的正常生理功能[1]。

2. 肠渗漏机制：肠渗漏指肠上皮细胞旁路通道异常开放，肠道通透性增加，屏障功能受损，原本不能进入人体的微生物和分子通过异常开放的旁路进入体内，从而对全身多个器官造成损伤的慢性炎症状态[2]。在创伤、感染、休克、精神压力等应激状态以及药物滥用、饮酒等多种因素影响下，肠道微生物群失调，以SCFAs为代表的微生物代谢产物和被激活的促炎细胞因子可通过激活固有免疫导致局部炎症、氧化应激，从而导致局部肠黏膜通透性增高，即可发生肠渗漏[3-4]。目前已发现超过1 200种肠道微生物，在正常生理状态下肠道菌群与肠腔、肠黏膜之间保持稳态平衡，以维持肠道正常功能。该平衡一旦遭到破坏，就可能导致肠功能受损乃至全身系统损害，临床上表现为腹胀、便秘、腹泻、纳差、消化不良、乏力甚至低热、消瘦等全身表现，导致肠渗漏综合征。

正常生理状态下肠黏膜屏障结构完整，功能良好，处于动态平衡，其功能受损是肠渗漏的病理基础。多种原因导致肠稳态失衡，如肠黏膜上皮细胞完整性及其功能受损、肠黏膜层厚度变薄、肠黏膜上皮细胞之间的结合小带表达失常，导致肠黏膜屏障结构和功能受损[4]。细菌及其代谢产物和肠腔内各种物质、分子可通过以下三种肠上皮细胞旁渗透通路途径进入肠黏膜：①由紧密连接调节肠道通透性的“泄漏”和“孔隙”通路；②通过独立于紧密连接的“非限制性”通路；③当肠黏膜细胞处于病理状态下，产生渗漏，导致肠腔内多种分子抗原渗透至肠黏膜固有层[2]。

二、SCFAs与肠渗漏的关系

身体与外界可通过肠黏膜屏障进行信号和代谢物质交换，其屏障功能受损导致肠渗漏，而SCFAs能维持机械屏障的完整性[5]。肠腔内SCFAs含量越丰富，对保护肠黏膜屏障免受破坏越有利，肠渗漏发生率越低。故SCFAs是肠渗漏的保护因子，可能对其临床治疗具有潜在价值。

1. SCFAs可影响消化酶和胃肠激素功能：消化酶种类繁多，主要分为消化糖、脂肪、蛋白质的酶。大多数酶均为蛋白质，过酸、过碱或温度过高会影响酶空间结构和蛋白构象，使酶变性失活，消化酶进入小肠后，肠道内pH值呈碱性或弱酸性，消化酶被激活从而发挥消化功能[6]。SCFAs可参与肠道内胰蛋白酶、糜蛋白酶、羧肽酶、淀粉酶、脂肪酶、麦芽糖酶和乳糖酶的分泌调控和激活，进而促进食物的消化吸收。SCFAs通过调节肠道pH值，抑制致病菌的生长，促进益生菌繁殖。此外，乙酸和丙酸还可刺激机体产生抗菌肽，起到广谱抗微生物的作用[7]。SCFAs能促进大鼠和小鼠分泌肽类激素如酪酪肽(PYY)、类胰高血糖素样肽1(GLP-1)等[8]。PYY能抑制胃和胰腺的分泌，通过调控肠道运动节律延迟胃排空，减少机体能量摄入；GLP-1作用于胰腺中胰岛β和α细胞，促进胰岛素分泌，降低餐后胰高血糖素的分泌，通过多种途径参与体内血糖的稳态调节，延缓胃排空，减慢肠蠕动，抑制食欲。SCFAs通过调节肽类激素PYY和GLP-1的合成与分泌降低食欲，控制摄食量[9-10]。

2. SCFAs影响肠绒毛运动和功能：小肠是各种营养素吸收的核心场所，小肠壁内表面的环形皱襞及其特有的小肠绒毛和微绒毛结构增加了小肠黏膜吸收面积。小肠绒毛和微绒毛上分布有两种载体：负责主动运输的钠离子依赖性葡萄糖协同转运蛋白1(SGLT1)以及协助扩散的葡萄糖转运蛋白2(GLUT2)。SGLT1顺电-化学梯度的跨膜转运过程中，需消耗钠离子浓度梯度储存的能量[11]。Kotunia等[12]的研究发现，补充丁酸可增加动物肠黏膜厚度和肠绒毛长度，防止肠渗漏，灌肠补充SCFAs可促进肠道隐窝细胞增殖，改善肠道消化吸收功能。

3. SCFAs对肠上皮细胞膜和细胞凋亡的影响：SCFAs能为结肠细胞提供60%～70%的能量，减少细胞凋亡，维持结肠上皮屏障的完整性。有研究指出，无菌小鼠结肠细胞ATP缺乏时可发生结肠细胞自噬，导致肠上皮的完整性受损，而添加丁酸可恢复肠黏膜细胞功能并阻止该过程[13]。有研究[14]结果表明，5-氟尿嘧啶诱导的肠黏膜炎症小鼠经丁酸处理后，肠道损伤发生率显著降低。有研究[15]发现，高水平氧化锌可与SCFAs相互作用通过增强occludin和ZO-1表达而改善肠道通透性。一项小鼠实验发现，丙酸钠可改善DSS诱导的结肠炎小鼠的体质量、结肠长度缩短和结肠损伤；丙酸钠还能调节血清fitc葡聚糖水平和结肠组织中ZO-1表达，抑制E-钙黏蛋白。与DSS组相比，丙酸钠还能明显抑制结肠炎小鼠白细胞介素-1β、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α mRNA等炎症介质表达和STAT3的磷酸化，减少髓过氧化物酶含量，提高血清和结肠中超氧化物歧化酶和过氧化氢酶水平。丙酸钠还可抑制CD68标记的巨噬细胞浸润至结肠炎小鼠的结肠黏膜，减轻肠道炎症[16]。相关研究证实，SCFAs可增加结肠上皮细胞的跨上皮电阻，维护上皮细胞的屏障功能，降低肠黏膜通透性，提高肠黏膜屏障的防御能力[17]。

三、SCFAs通过肠渗漏参与疾病的发生

动物和人体研究已证实肠渗漏与多种疾病相关，肠渗漏严重时会影响消化、代谢、免疫、内分泌和神经、肠脑功能等全身器官系统。肠道通透性升高多见于各种肠道炎症、免疫损伤、创伤、应激等，也可见于多种非肠道疾病如帕金森病、阿尔茨海默病、多发性硬化症、非酒精性脂肪肝性肝病、代谢综合征、糖尿病等[4]。

1. 炎症性肠病(IBD)：IBD临床上主要分为溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)，受环境、遗传、感染、免疫等多种因素的影响，具有易复发、迁延不愈的特点。肠渗漏伴随IBD的发生、发展全过程。一项小样本研究[18]中，给予13例CD患者口服丁酸肠溶片4 g/d，8周后患者的临床缓解率达53%，提示丁酸可改善CD患者肠渗漏状态。CD患者肠上皮细胞紧密连接蛋白表达减少，肠壁通透性增加，进入肠道组织的细菌抗原增多，导致或加剧肠道炎症，给予补充SCFAs可增加紧密连接蛋白的合成，从而对肠黏膜屏障发挥保护作用。在IBD患者肠道和粪便中，产SCFAs的细菌和SCFAs含量低于正常健康人群。IBD患者使用产SCFAs的益生元或益生菌调节肠道菌群可明显改善症状[19]。SCFAs对UC的作用体现在：①丁酸合成和转化异常时，影响肠上皮细胞的能量代谢，破坏肠壁黏膜的完整性，肠道通透性增加，导致肠渗漏；②丁酸可调节前列腺素(PG)的生成，促进肠上皮细胞中黏蛋白2(MUC2)表达[20]，增强患者肠黏膜屏障功能，从而降低UC炎症水平；③SCFAs与结肠上皮细胞GPR43结合，刺激K+外流和超极化，调节炎症小体的活化，调控肠上皮完整性[21]。由此可见，SCFAs可从多方面影响UC的发生、发展，在疾病进程中发挥重要作用。

2. 肠易激综合征(IBS)：IBS是一种持续或间歇性发作的功能障碍性肠病，肠渗漏可能是IBS发生的重要机制。研究发现，丙酸、丁酸等SCFAs可促进肠上皮细胞occludin蛋白、紧密连接蛋白ZO-1表达，并促进AMPK的激活，激发一系列反应来恢复细胞内的能量平衡，增强细胞间的封闭连接，调节肠道通透性，改善肠黏膜机械屏障功能[16]。

3. 食物不耐受综合征：食物不耐受属于一种复杂的变态反应性疾病，是指人体免疫系统将进入体内的某种或多种食物及其成分视为有害物质，产生迟发性超敏反应，该过程中特异性IgG抗体与食物颗粒形成免疫复合物，引起肠道和全身多组织炎性反应，从而引发全身各系统的疾病[22]。常见不耐受食物中的化学成分包括血管活性胺(如组胺)、谷氨酸盐(如调味品)、水杨酸盐、咖啡因等。

食物不耐受在众多疾病中发挥重要作用，但观点不尽相同。部分学者认为食物不耐受产生的IgG抗体可激活肠道免疫细胞，释放炎性介质，出现腹痛、腹胀、腹泻等症状，导致肠功能紊乱。另有学者认为各种因素损伤肠黏膜致通透性增加，发生肠渗漏，食物IgG抗体进一步加重肠黏膜损伤，延缓黏膜修复，导致持续肠黏膜炎症，引起腹胀、关节疼痛、疲劳、痤疮、情绪低落、头痛、体质量增加等症状[22]。果糖、乳糖、多元醇类碳水化合物不易在小肠中吸收，进入结直肠后经肠道内细菌酵解，升高肠内渗透压，引起肠渗漏，导致各种肠道不适症状，尤其是肠道功能紊乱患者。

四、增效SCFAs、改善肠渗漏的措施

1. 饮食和运动调节：抗性淀粉、寡糖、菊粉、果胶等在微生物作用下释放大量SCFAs，是SCFAs的主要来源，增加锌、谷氨酰胺、姜黄、维生素D、布拉酵母菌等的摄入也可增加肠道内SCFAs含量。简而言之，高纤维、低加工、多发酵、少糖盐的饮食搭配即可保障肠道健康。有研究[23]显示，适量运动可减轻肠渗漏，这是由于运动能使产SCFAs的微生物丰度增加。运动锻炼如慢跑、游泳、瑜伽、深呼吸或其他心理治疗(练气功、种花草、听音乐、练书法)等，一方面可强身健体，维持全身器官功能的平衡；另一方面，通过增强SCFAs对肠神经系统的调节以及肠-脑轴的作用，减少肠渗漏的发生，进而维持结肠上皮细胞的形态和功能，减少疾病的发生[23-24]。在高脂饮食中添加芒果可调节C57BL/6小鼠肠道微生物群和SCFAs的产生，从而提高小鼠肠道对高脂饮食的耐受性[25]。

2. 补充SCFAs：目前口服摄入乙酸盐、丁酸盐等制剂的研究较少见。外源性SCFAs调节方法主要包括改善饮食组成、口服益生菌或益生元等，临床上有一定效果[26]。

高纤维摄食可在结肠中产生更多的SCFAs，促进结肠微生物群的多样性[27]。Nagpal等[28]的研究表明，应用婴儿肠源乳杆菌和肠球菌菌株可增加粪便中SCFAs水平，减轻肠道微生物群紊乱，可减轻小鼠和人类疾病模型的炎症。动物实验表明，结肠无菌小鼠肠黏膜细胞能量不足，甚至发生自噬现象，破坏肠上皮的完整性，给予丁酸后肠黏膜细胞可恢复其结构和功能。饮用水中添加乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐一周后，可改善慢性社会心理应激引起的肠道损害[29]。进入血管的SCFAs也可通过血脑屏障进入大脑和脑脊液[30]。动物饲料中添加乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐或混合物能显著抑制高脂饲料诱导的小鼠体质量增长[31]。目前普遍认为SCFAs对宿主的益处远胜于弊端，但在某些特定情况下，SCFAs过高也会危害宿主[32]，有待深入研究。

3. 药物治疗

①益生菌：益生菌具有一定的调节肠微生物稳态作用。双歧杆菌、布拉酵母等产丁酸菌通过调节炎症因子的水平来缓解肠渗漏。研究发现给予肥胖小鼠补充益生元可改善肠渗漏[33]。

②二甲双胍：有研究[34]显示二甲双胍能改善肠渗漏，降低老年患者的炎症水平。经二甲双胍处理的肠道菌群和其代谢产物会抑制Wnt信号，改变肠道干细胞的分化倾向，增加杯状细胞，MUC2分泌增加，直接降低肠道通透性，减轻肠渗漏。

③粪菌移植：改善肠渗漏的关键是重建肠道健康菌群，肠菌移植是重建肠道微生态的有效措施。有研究[35]显示，在接受粪菌移植后小鼠肠道中产SCFAs菌群丰度增加，肠黏膜生物屏障功能得到改善，肠渗漏减轻。