王立铭

单就生命科学而言，刚刚过去的这一年有一个鲜明的主题，那就是新冠肺炎。在20世纪50年代开始的现代生物学革命之后，这是人类第一次遭遇一种突如其来、快速扩散、有巨大危险的全新疾病。全人类的生物科学研究力量被前所未有地动员起来，向着这种疾病，展开了“饱和式救援”。

你肯定还是会抱怨特效药来得不够快，疫苗研发得不够及时，对病毒来龙去脉的研究好像也不足以回答所有的困惑。但是，公平地说，这一年当中，伴随着全世界科学家发表的近10万篇学术论文，关于新冠病毒的基础生物学、关于疾病的救治经验总结、关于药物开发和评估、关于疫苗的开发和检验，人类的进展速度是史无前例的。

人类开启RNA物时代

2020年12月11日，一款治疗高血脂的新药inclisiran在欧洲获批上市，在美国上市应该也近在眼前。这款药物最早是由美国阿里拉姆公司设计的，之后诺华制药几经辗转，在2019年获得了这款药物的开发权，并最终在2020年底将其推向市场。

按说，降血脂药物本身没什么值得讨论的。大名鼎鼎的他汀类药物从1980年代开始就扎堆进入市场，让几大制药公司赚得盆满钵满，还诞生过立普妥（阿托伐他汀）这样历史销售额超过1600亿美元的冠军药物。近几年，新一代降脂药物又纷纷问世，主要以大分子抗体药物为主。

但是，inclisiran这个药物仍然值得大书特书。因为它既不是传统的小分子药物，也不是一般意义上的大分子药物，它是一个RNA分子药物。

简单来说，它就是一小段由几十个碱基连接而成的RNA链，经过一些所谓“糖基化”的化学修饰之后做成药物，直接通过皮下注射进入人体。这些RNA分子进入人体的肝脏细胞以后，能够寻找碱基序列恰好互补的RNA分子，和它们结合在一起，然后启动一个名为“RNA干扰”的过程，把这些RNA分子降解破坏掉。

我们知道，在人体细胞中，所有的蛋白質合成都需要两个步骤——DNA到RNA的所谓“转录”步骤和RNA到蛋白质的所谓“翻译”步骤。RNA是抄写DNA的产品，同时也是蛋白质生产的图纸。要是一个RNA分子被破坏了，它指导生产的那个蛋白质自然也就没有了。而一个特定的重要蛋白质没有了，人体细胞的正常工作就会受到影响。这就是这一类药物治疗疾病的原理。

具体到inclisiran这个药物，它专门针对一个叫作PCSK9的基因搞破坏。这是因为人们在1990年代发现，有一些人的PCSK9基因天生就不能工作，但这些人不光身体健康，血脂还特别低。这个发现就启发大家开发一个专门破坏PCSK9蛋白质工作的药物来降血脂，inclisiran就是这样。

不光如此，在经过化学修饰以后，inclisiran的效用还特别长，打一针管半年。这对于需要长期治疗的高血脂患者来说，当然是个好消息。

光说到这，好像这条消息还不够刺激对吧？别着急。在我看来，inclisiran的上市标志着一个重要的历史性时刻——RNA药物的时代到来了。

传统的人类药物主要是各种小分子化学物质，比如阿司匹林、二甲双胍、布洛芬。它们一般是通过结合人体细胞中某一个或者几个蛋白质分子，关闭或者开启它们的工作来起到治疗疾病效果。

在20世纪后半叶，分子生物学的革命为我们带来了大分子药物，特别是抗体药物。这些药物本质上就是一个庞大的抗体分子，同样能够识别和结合人体细胞中的某一个蛋白质并且影响它的功能，从而治疗疾病。比如，治疗乳腺癌的药物赫赛汀（曲妥珠单抗）、癌症免疫药物可瑞达（帕博利珠单抗），都是这样的药物。拿这次新冠来说，“人民的希望”瑞德西韦就是小分子药物，特朗普使用的来自美国再生元公司的鸡尾酒药物是抗体药物。

但是，小分子药物也好、抗体药物也好，开发周期都非常长，动辄十几年甚至几十年，耗费的资源也是极其惊人的，消耗十几亿美元都不算什么惊人的数字。因为这些药物从筛选、设计到生产、人体测试，有大量的技术障碍需要克服，也有大量的未知因素会影响它们的安全性和药效。往往一个成功药物背后，有数以百计的失败药物垫底。

而所有这一切，最底层的原因都是：我们从原理上不知道怎么设计一个小分子或者抗体药物，使其能够专一结合我们想要干扰的蛋白质分子。因此，药物开发本质上是一个有点玄学和运气色彩的工作。

但是，RNA药物有可能彻底颠覆药物研发的整个传统逻辑。

RNA药物的设计思想非常直接：人体里有哪个蛋白质作怪让人得病，或者有哪个蛋白质只要消灭了就能治病，就针对哪个蛋白质的RNA序列设计一个能和它互补结合的短RNA链条，注射到人体，就完事儿了。

在20世纪的分子生物学革命以来，人类对RNA分子的特性掌握得不说面面俱到，至少也是七七八八了。而且，相比小分子药物和抗体药物，RNA分子本身的特性也特别简单，无非就是4种碱基的排列组合。也就是说，RNA药物的设计思想和开发路线，要比之前的药物开发简单太多了，简直是一种降维打击。

打个比方，你就明白这个道理了。传统汽油车的开发是有很多玄学和历史经验在里头的，发动机什么尺寸、什么材料，活塞设计成什么形状，传动齿轮怎么组合，都需要反复测试。一家新公司底子薄、积累少，想要超过欧、美、日本的老牌企业是非常难的。但到了电动车时代，所有经验都归零了。因为电动车的动力无非就是电池加上一个电动马达而已，复杂度大大下降。这也是特斯拉能够弯道超车成为汽车行业市值第一的企业、国内新势力造车厂一夜之间纷纷崛起的根本原因。

潜力无限的RNA药物

当然，RNA药物不是刚刚出现的。Alnylam这家公司之前已经把三款RNA药物推向市场了，inclisiran只能排第四。

但是，前三款药物都是针对罕见遗传疾病的。原因也不奇怪，RNA药物本质上可以看成是基因治疗药物，自然地，一个用途就是消灭出现了先天遗传缺陷的蛋白质分子，治疗罕见遗传病。inclisiran是有史以来第一款针对大众疾病的RNA药物。

未来，这条药物开发路线的潜力几乎是无穷无尽的。还是那句话，人体里哪个蛋白质作怪让人得病，或者哪个蛋白质只要消灭了就能治病，就针对哪个蛋白质的RNA序列设计一个能和它互补结合的短RNA链条，注射到人体就完事儿了。

未来，人类药物开发甚至有可能做到彻底个性化。

比如，一个人被诊断出了某种癌症，通过基因测序发现，这个病是他身体里某蛋白质发生了基因突变导致的。那么，医生就可以直接在电脑上下单，订购一款专门针对这个突变蛋白质的RNA药物，工厂合成出来，给患者打一针，患者的癌症可能就迅速治好了。而且即便在今天的技术水平下，整个生产周期也只需要一两周时间就能完成。

2020年底，德国BioNTech公司和美国Moderna公司开发的两款新冠病毒疫苗已经在欧美各国正式获批上市。

这两款疫苗都是RNA疫苗，开发逻辑和inclisiran有点类似，主体也是一段由4种碱基组合而成的RNA链条。只是，inclisiran是干扰破坏细胞里原有的RNA、阻止蛋白质合成的，而新冠疫苗的RNA则是进入人体细胞，指导蛋白质合成的。它们是参照新冠病毒的基因组序列设计出来的，可以在人体细胞里生产新冠病毒表面刺突蛋白的一部分，释放到血液中，供人体免疫系统识别和捕捉，从而形成对新冠病毒的免疫记忆。

根据上面的讨论，我想你现在也能理解，为什么在众多疫苗开发路线中，RNA疫苗能够率先撞线，而且可以保证每年十几亿剂的天量产能了。

相比传统疫苗，RNA疫苗的设计开发步骤大大简化，基本可以说，只要有病毒的基因组序列就可以开始疫苗设计。后续的生产环节也非常简单，无非就是在实验室里合成一段一段的RNA嘛。RNA疫苗还有一个巨大优势，就是如果病毒出现了重大变异，原来的疫苗失效，也可以迅速重新设计和生产。

当然了，这是有史以来RNA疫苗第一次正式上市，并投入大规模应用，确实还需要一些时间检验它的安全性和有效性。如果这次新冠RNA疫苗能够取得成功，那它的意义将远远超过新冠肺炎这一种疾病。人类的整个疫苗开发体系，都将会有一次革命性的升级。

（责任编辑：曹伟）