游 杰, 张国中, 刘生伟, 陈 勇, 王霄霖, 束余声

(1. 扬州大学临床医学院, 江苏 扬州, 225009; 2. 江苏省苏北人民医院 胸外科, 江苏 扬州, 225001)

食管癌是较为常见的消化系统恶性肿瘤之一, 2020年全球食管癌新发病例约60万例，死亡病例约 54 万例[1]。中国是食管癌高发地区，其发病率和病死率分别居所有恶性肿瘤的第6位和第4位，约占全球病例的53.3%和55.5%, 较2018年的43.0%和37.0%有明显上升趋势[2]。研究[3]表明，食管癌转移风险与浸润深度相关，其将浸润深度M3(局限于黏膜肌层)、SM1(延伸至黏膜下层浅1/3)作为内镜黏膜下剥离术(ESD)的相对适应证。在组织学类型上，亚洲食管癌患者以鳞状细胞癌为主，占90%以上; 而欧美国家以腺癌为主，约占70%[4]。因此，中国在食管癌的治疗上多参考日本食道学会制订的诊治指南，但鉴于中国食管癌患者基数庞大，仍有相当数量的食管腺癌患者，而早期食管腺癌(eEA)患者的治疗方式尚存争议，国内也鲜有相关文献报道。本研究通过分析美国监测、流行病学和最终结果(SEER)癌症登记处数据库，比较浸润深度M3、SM的eEA患者经外科手术与内镜治疗的预后情况，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究通过检索SEER数据库，下载2004—2015年所有食管癌数据，从中筛选出浸润深度为M3和SM的食管腺癌资料，将其中行外科切除治疗的设为外科组，内镜手段治疗的设为内镜组。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准: ① 浸润深度为M3和SM(编码: 120、160、165); ② 组织学类型为腺癌(编码: 8140); ③ 原发灶位于胸段食管(编码: C15.3、C15.4、C15.5); ④ 接受外科手术或内镜治疗的患者; ⑤ 以食管癌为第一原发肿瘤，且仅有1个原发肿瘤; ⑥ 有完整随访资料; ⑦ 生存状态及生存时间明确。

排除标准: ① 未行治疗或治疗方式不详(编码: 0、99); ② 多原发性肿瘤患者; ③ 肿瘤侵袭程度不详; ④ 淋巴结转移; ⑤ 远处转移; ⑥ 分化程度不明; ⑦ 死亡原因不明。

1.3 统计学方法

采用软件R 4.05、GraphPad Prism8和SPSS 25.0对入组患者数据进行倾向性评分匹配(PSM)及统计学分析、绘图。使用R语言中Matchlt数据包进行PSM, 参数设置为ratio=3∶1, caliper=0.01, 在匹配后得到的最终数据中，分类变量以[n(%)]表示，使用Pearson卡方检验和Fisher精确检验。采用寿命表法计算中位生存时间和1、3、5年生存率，采用 Kaplan-Meier法绘制生存曲线，并使用 Log-rank检验评估各协变量分层处理后组间生存曲线的差异性。采用Cox回归模型进行单因素和多因素分析。单因素分析中有统计学意义的变量进入多变量分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料的比较

通过检索SEER数据库，下载2004—2015年食管癌数据共计44 320例，经上述条件筛选后入组527例，以年龄、临床分期、T分期、分化程度作为匹配变量行PSM后获得最终数据323例。所有患者中男286例(88.5%), 女37例(11.5%), 男女比例7.73∶1; 年龄36～93岁，中位年龄67岁; 按2020年世界卫生组织(WHO)最新年龄划分标准分为≤65岁的青年患者146例(45.2%), 66～79岁的中年患者145例(44.9%), ≥80岁老年患者32例(9.9%); 胸上段食管癌2例(0.6%), 中段29例(9.0%), 下段292例(90.4%); 高分化64例(19.8%), 中分化192例(59.4%), 低分化和未分化67例(20.7%); TNM分期参照2018年美国癌症联合委员会(AJCC)第8版食管腺癌临床分期标准，包括ⅠA期40例(12.4%), ⅠB期216例(66.9%), ⅠC期67例(20.7%); 内镜治疗92例(28.5%), 外科手术治疗231例(71.5%)。截至下载前数据库最后一次更新时，存活状态225例(69.7%), 死亡98例(30.3%)。内镜组与外科组年龄(P=0.675)、性别(P=0.835)、肿瘤位置(P=0.754)、临床分期(P=0.560)、T分期(P=0.159)、分化程度(P=0.755)等差异均无统计学意义。见表1。

表1 2组一般资料的比较[n(%)]

2.2 生存分析

采用寿命表法和Kaplan-Meier法分析323例eEA患者数据资料，结果显示，全组中位生存时间为152.0个月, 1、3、5年累积总生存率依次为91.0%、78.0%、70.0%。内镜组3、5年生存率分别为73.0%、67.0%, 外科手术组3、5年生存率为79.0%、71.0%。内镜组与外科手术组中位生存时间分别为79.7、152.0个月，2组生存率差异无统计学意义(P=0.545), 见图1。将年龄、性别、肿瘤位置、临床分期、T分期、分化程度等协变量分层处理后，内镜组与外科手术组仅年龄≥80岁人群生存率差异有统计学意义(P=0.038)。全组内不同年龄、T分期患者生存率比较，差异有统计学意义(P<0.01)。见表2、表3。

图1 内镜组与外科组的生存曲线比较

表2 全组患者生存率分析结果

表3 内镜组与外科手术组患者生存率分析结果

2.3 单因素与多因素分析结果

Cox单因素分析结果显示，年龄(HR=2.147, 95%CI为1.590～2.900,P<0.001)、T分期(HR=2.020, 95%CI为1.328～3.074,P<0.001)与eEA患者预后显著相关; 将上述单因素分析具有统计学意义的变量纳入Cox多因素分析，结果显示年龄(HR=2.000, 95%CI为1.480～2.704,P<0.001)、T分期(HR=1.767, 95%CI为1.155～2.703,P=0.009)是eEA患者预后的独立危险因素，见表4。

表4 Cox回归模型单因素分析结果

3 讨 论

PECH O等[5]认为在中高分化程度的T1b期食管腺癌患者中，黏膜下浸润深度≤500 μm且无淋巴血管浸润时，淋巴结转移风险低于2%, 可行内镜根除治疗。本研究将分化程度、T分期分层处理后发现，无论分化程度、T分期如何，eEA患者经内镜与外科手术治疗的预后差异无统计学意义(P>0.05)。因本研究未能获取具体黏膜下浸润深度的数值，而是直接纳入了所有SM浸润患者，故认为在术前明确无手术禁忌证、无淋巴结及远处转移时，即使黏膜下层浸润深度>500 μm, 只要浸润深度未突破SM均可考虑行内镜治疗。此外, INES G等[6]、ENDO M等[7]、KIM D U等[8]、HIGUCHI K等[9]还认为肿瘤直径<20 mm且病理形态无溃疡形成的患者才可行内镜治疗，反之则行外科手术。目前，内镜治疗食管癌的主流术式ESD也同样存在操作空间狭小、剥离深度局限等弊端。若肿瘤跨度过大，可能造成肿瘤残余、水平切缘阳性可能; 若为溃疡病理形态，可能存在肿瘤浸润深度不一、难以预判而造成垂直切缘阳性的可能。因此，内镜治疗在某种程度上仍有局限性，内镜与手术应追求优势互补，对患者进行综合评估后再行选择。

本研究结果显示，全组组内T1a期和T1b期患者生存情况比较，差异有统计学意义(P<0.01), T分期也是全组eEA的独立危险因素，考虑T分期即浸润深度可能与肿瘤复发、转移的潜能有关，这也印证了WONG S 等[3]认为浸润深度与淋巴结转移相关的观点。PECH O等[10]也认为局限于黏膜层的eEA患者的生存率在2种治疗方式的选择上并无显著差异。一项同样基于SEER数据库的研究[11]对2 661例早期食管癌患者进行生存分析，也发现2种治疗方式在总生存率方面无显著差异。结合本研究结果，即使M3和SM具有不同复发、转移的潜能，且在组内生存情况方面具有显著差异，但二者在组间并无显著生存差异。

单中心研究[12]显示157例早期食管腺癌患者的5年生存率为83.4%。本研究中，早期食管腺癌患者内镜和外科手术治疗后5年生存率分别为67.0%、71.0%, 均低于83.4%, 考虑原因可能是本研究为多中心样本数据库，选取时间跨度大，中老年患者比例较高(54.8%), 导致生存率较其他研究低。QI Z P等[13]认为，肿瘤局限于M1和SM1的患者虽然有淋巴结转移的风险，但仍有较高的5年无瘤生存率和5年总生存率，这与局限于M1、M2的老年患者的生存率相似。MORITA M等[14]研究表明, 70～79岁患者外科手术后不良事件的发生率为42.0%, 高于70岁以下患者的32.0%, 差异有统计学意义(P<0.05), 5年生存率也低于70岁以下患者。年龄是与预后强相关的独立危险因素(HR=2.000,P<0.001), 对于高龄患者，获得生存质量与生存率的最佳平衡仍然至关重要，尤其是对于≥80岁的eEA患者。本研究结果显示，外科手术组中≥80岁患者的中位生存时间和1、3、5年生存率低于内镜组，差异有统计学意义(P=0.038)。因此，无论从生存质量、还是生存率的角度出发，对于≥80岁患者建议行内镜治疗。

对于浸润深度为M3和SM的eEA患者，内镜能达到与外科手术治疗相同的预后效果，若术前排除淋巴结及远处转移，建议先行内镜治疗。对于高龄或T1b期eEA患者应适当追加术后放化疗。内镜治疗相较于外科手术更为安全，严重并发症的发生率更低，患者生存质量更高，但并发食管狭窄率、复发率较高，故内镜治疗患者应定期密切随访。

本研究为回顾性分析, SEER数据库作为美国多中心数据库，在大数据分析方面具有一定优势，但同时也丢失了大量细节，导致研究结果存在偏倚。因此，大样本量的真实世界研究是必要的，作者下一步将基于单中心数据资料进一步论证这一结论。