熊梦婷， 胥迎春， 傅 虹

(1. 同济大学附属上海市肺科医院结核科，上海 200433； 2. 同济大学医学院，上海 200092； 3. 上海市浦东医院急诊医学科，上海 201399)

肺癌严重危害人类健康，占癌症死亡总人数的26%[1]，在我国发病率和病死率位居恶性肿瘤首位[2]。小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)约占肺癌13%，具有高侵袭性、高死亡率，5年总生存率(overall survival, OS)仅为6.3%[3-4]。其中，有2/3的 SCLC患者存在远处转移，而最常见的靶位是肝、骨、脑和肺[5]。对于所有恶性肿瘤转移患者而言，脑转移(brain metastases， BM)在SCLC患者中十分常见且致死率较高。

近年来，随着CT、PET/CT和MR等检测方法的增加[6-8]及肺癌治疗手段的增多，肺癌的生存率在逐年提高。由于生存时间的延长，脑转移的发病率也逐渐增加。脑转移作为癌症晚期的标志，在合并原发肺癌的基础上，极大的损害了患者的生活质量，给家属和社会带来重大负担。目前关于此方面的研究较少，而本研究进一步探索了SCLC患者脑转移的临床特征，从而为临床治疗提供必要的参考依据。

1 资料与方法

1.1 道德声明

本项研究使用美国监测、流行病学和结局数据库(SEER数据库)，该数据库建立于1973年，覆盖美国28%的人群。

1.2 数据采集

SEER数据库中提供了所有纳入患者的完整信息。SCLC代码： (ICD-03) 8002、8041、8042、8043、8044、8045。最初，确定了74 293例SCLC患者，排除非原发肺恶性肿瘤患者剩余60 749例，排除生存时间未知剩余60 582，排除不清楚转移器官的患者共剩余27 872例患者纳入研究，具体流程见图1。最终纳入2010—2015年原发性SCLC患者27 872例。根据2015年的随访情况分为脑转移组和非脑转移两组。

图1 病例资料获取流程图Fig.1 Flow chart for obtaining case data

1.3 统计学处理

使用SPSS 21.0软件进行统计分析。采用单因素方差连续分析和Pearsonχ2检验，对患者的脑转移发生率和临床特征进行比较分析。使用Kaplan-Meier分析患者的生存率。临床因素与脑转移关系采用COX回归建模分析。每个模型用单变量和多元优势比(HR)和95%CI表示。所有统计检验均为双向，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床特征统计

纳入的SCLC患者临床特征见表1。纳入27 872例SCLC患者。其中男性患者发生脑转移比率(52.4%)略高于女性(47.6%)(P=0.000)。白种人脑转移发生率(84.9%)高于其他人种(P=0.002)。20～39岁、40～59岁、60～79岁、≥80岁SCLC患者脑转移发生率分别为： 0.3%、28.3%、64.5%、0.7%，P=0.000)。从SCLC好发部位分析，肺上叶部位脑转移发生率相对偏高(47.2%，P=0.049)。SCLC的分化程度与脑转移发病率的关系不大。右肺(51.3%)作为原发部位更容易发生脑转移，差异具有统计学意义(P=0.000)。从治疗方面来看，不接受手术的SCLC患者发生脑转移(98.8%)显著高于接受手术患者(1.2%)，差异具有显著统计学意义(P=0.000)；接受放疗患者脑转移发生率(25.4%)显著高于不接受放疗患者(9.5%)，差异具有统计学意义(P=0.000)。已婚SCLC患者脑转移发生率较其他婚姻状况较高(P<0.01)。此外，SCLC患者发生脑转移后，其生存时间[(6.49±7.79)]个月低于总体生存时间[(9.19±11.6)]个月(P=0.000)。SCLC患者的教育程度(P=0.645)、家庭收入(P=0.515)、分化程度(P=0.263)及居住地区(P=0.578)脑转移的发生率差异无统计学意义。

表1 SCLC患者的临床特征Tab.1 Clinical characteristics of SCLC patients [n(%)]

2.2 SCLC脑转移患者临床特征的多因素分析

对性别、年龄、种族、原发肺叶、原发部位、治疗、婚姻和保险临床特征进行了COX回归模型分析，结果见表2。多因素结果显示： 相比男性患者，女性SCLC患者脑转移发生率更低(HR=0.883,95%CI： 0.833～0.937,P<0.001)；与20～39年龄组相比，≥80年龄组患者脑转移发生率低(HR=1.151,95%CI： 1.157～1.297,P=0.02)；相比未放疗组，放疗组SCLC患者脑转移发生率降低(HR=0.369，95%CI： 0.346～0.394,P<0.01)；相比单身组，丧偶与离婚的SCLC患者脑转移发生率高(HR=1.265,95%CI： 1.072～1.493;HR=1.228,95%CI： 1.039～1.454，P均<0.05)。

表2 多因素分析SCLC患者脑转移发病率的临床特征Tab.2 Univariate and multivariate analysis of clinical features of the incidence of brain metastases from SCLC

2.3 SCLC患者中位生存时间分析

在所有分组中，发生脑转移的SCLC患者的中位生存时间(median survival time, MST)均低于未发生者。Kaplan-Meier分析显示，发生脑转移的SCLC患者的OS(图2A)和肿瘤特异生存率(ca-ncer-specific survival, CSS)(图2B)均低于未发生者(P均<0.001)，见表3。

表3 SCLC患者脑转移的中位生存时间Tab.3 The median survival time of patients with brain metastases from SCLC [n(%)]

图2 脑转移对SCLC患者生存曲线的影响Fig.2 The effect of brain metastases on the survival of SCLC patientsA： 总体生存曲线比较；B： 特异性生存曲线比较

2.4 不同年龄对SCLC脑转移患者生存率的影响

随着年龄的增长，SCLC患者发生脑转移的概率逐渐降低，20～39岁、40～59岁、60～79岁、≥80岁分别为16例(21.1%)、1 345例(20.5%)、1 061例(16.9%)、327例(10.3%)(P<0.05)，见图3A。同时，随着年龄的增长，脑转移患者的MST也逐渐降低(20～39岁、40～59岁、60～79岁、≥80岁分别为10、6、4、1个月(P<0.05)。而非脑转移患者的年龄分布差异无统计学意义，20～39岁、40～59岁、60～79岁、≥80岁分别为60例(78.9%)、5 214例(79.5%)、15 004例(83.1%)、2 845例(89.7%)。同时，相比男性脑转移患者，女性患者OS提高(P=0.009),见图3B。

图3 不同年龄组和性别对SCLC脑转移率影响Fig.3 The Influence of different age and sex on brain metastasis rate of SCLC patientsA： 不同年龄组的SCLC脑转移率；B： 不同性别对脑转移患者生存曲线的影响

2.5 辅助治疗对SCLC脑转移患者生存率的影响

接受手术的56例(7.3%)脑转移患者的MST(9.5个月)比不接受手术的4 693例(17.3%)脑转移患者MST(4个月)稍长。此外，是否放疗也是影响脑转移患者MST的重要影响因素。结果显示，接受放疗的3 358例(25.4%)脑转移患者MST(6个月)比不接受放疗的1 391例(9.5%)脑转移患者MST(1个月)长(P<0.05)。同时，相比未放疗脑转移患者，接受放疗后，SCLC脑转移患者OS和CSS明显提高(P均<0.001)，见图4。

图4 放疗对脑转移患者生存曲线的影响Fig.4 The effect of radiotherapy on the survival of SCLC patients with brain metastasesA： 总体生存曲线比较；B： 特异性生存曲线比较

3 讨 论

脑转移是癌症发病率和死亡率增高的重要原因之一。其中脑是SCLC最易发生转移的器官，这可能与SCLC含有神经内分泌细胞有关[9-10]。随着MRI脑扫描的使用以及脑转移的治疗方式的发展，虽然SCLC原发灶的局部控制得到了提高，但相应的脑转移发生比例亦逐年上升。SCLC脑转移逐渐成为严重影响患者生存质量、降低患者生存率的重要因素之一[11-13]。本研究主要分析了SCLC临床特征与脑转移发生率的相关性，为更早发现及更有效治疗脑转移患者提供临床指导。

本研究结果显示： 2010—2015年诊断为SCLC的患者的脑转移总体发生率为17%。先前的一项研究也使用SEER数据描述了1973—2001年在底特律大都会地区脑转移在肺癌中的发生率为9.2%～14.6%[14]，但是该研究并未区分肺癌的具体类型。另一项研究纳入了4 235 例SCLC患者，得出脑转移发生率为18%[15]。这与本研究结果类似。

SCLC患者发生脑转移的生存时间与许多因素有关。在本研究中，首先单因素和Cox模型多因素分析得出年龄、性别、放疗、手术、婚姻、生存时间与SCLC脑转移患者具有统计学差异。在年龄变量中，本研究结果还显示，SCLC患者中脑转移的发生率在80岁或80岁以上的人群中最低(10.3%)，而20～39岁的患者中脑转移的发生率相对较高(21.1%)。可能的解释是年轻患者和老年患者要求脑成像的差异有关[16]。有研究表明在接受外科手术切除的一系列SCLC患者中， SCLC患者的脑转移发生率低于未手术放疗者[17]。此外，本研究通过单因素、多因素分析表明手术后患者的生存曲线存在显着差异，与上述研究一致。

脑转移是患者发病率和死亡率主要原因。在本研究中，SCLC脑转移患者中应生存时间为5.25个月。Riihimaki等研究表明脑转移SCLC患者中位生存期5个月[18]，郭世杰等[19]研究表明SCLC单独脑转移和脑合并多器官转移的分别4、6个月，这均与本研究结果相似。此外，本研究还发现不接受手术脑转移患者生存期仅4个月，不接受放疗的脑转移患者生存期仅1个月，此研究结果对SCLC脑转移患者临床治疗有重要指导意义。

总之，在72个月的随访期间，27 872例原发性SCLC患者中脑转移的发生率为17%，SCLC且发生脑转移的患者的生存率和中位生存时间均低于SCLC非脑转移患者，还发现年轻SCLC患者中脑转移的发生率较高。此外，放疗可改善SCLC脑转移患者的生存率，希望为患者提供更全面的治疗。本研究也存在一定的局限性，首先是由于这是一项回顾性设计，此外SEER数据库不包含一些重要信息，如癌症患者体能状态(performance status, PS)评估、患者的具体治疗方案、肺癌患者的基因突变种类、是否进行靶向治疗、免疫治疗等，这些因素可能对其预后显著影响。此外，虽然，本研究中的数据提供了基于大量人群的样本中脑转移发生的最新估计，但仍需要开发进一步的预测工具，以将其应用于SCLC患者的脑转移的预测。