吴春龙 胡伟民 邓磊

528200 佛山，广东省人民医院南海医院疼痛科

麻醉性镇痛药吗啡，不仅是治疗重度疼痛的常用药物，也是治疗急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)合并急性心力衰竭(acute heart failure，AHF)的常用药物。吗啡是阿片类药物的一种，通过与中枢神经系统和周围神经系统内的阿片受体结合而产生镇痛作用[1]。美国心脏病学会基金会/美国心脏协会(ACCF/AHA)和欧洲心脏病学会(ESC)均将吗啡列入剧烈胸痛的急性冠状动脉综合征患者的标准治疗方案中。最新的ESC急性ST段抬高型心肌梗死的诊治指南中，吗啡仍被列为推荐药物[2]。因此，吗啡一直是治疗AMI合并AHF的经典治疗药物[2-3]。 但近年，特别是急性失代偿性心力衰竭的国际注册研究结果显示，吗啡的应用会增加老年人机械通气使用率。目前，在我国吗啡治疗AHF仍广泛应用，在急诊科的应用率远高于ADHERE研究的结果。因此，我们通过回顾性分析吗啡在AMI合并AHF救治中的研究进展，为吗啡的合理应用提供更多证据。

1 吗啡对AMI的影响

吗啡可明显减轻AMI患者的病痛。吗啡的主要作用机制包括[3]：①增加舒血管作用物质降钙素基因相关肽的浓度，同时降低缩血管物质内皮素1的浓度，进而使冠状动脉扩张，改善冠状动脉循环；②抑制交感神经活性、扩张动静脉，从而减轻心脏前、后负荷，降低心肌耗氧；③激活心肌细胞阿片受体，从而与G蛋白耦联，促使细胞内三磷酸肌醇生成，引起细胞内Ca2+浓度升高，激活蛋白酶C促使ATP依赖的钾通道等效应蛋白磷酸化，发挥心肌保护效应；④增加中性肽链内切酶含量，分解内皮素1，并降低细胞间黏附分子1和L选择素的表达，抑制内皮和中性粒细胞活性。但吗啡会引起呼吸抑制和低血压，增加不良事件的发生风险[4](表1)。

2 吗啡对AHF的影响

吗啡降低血管张力是其治疗AHF的关键。 动物研究表明，吗啡可同时减少静脉和动脉的血管张力[10]。吗啡主要通过间接作用发挥血管舒张作用，通过组胺释放增加，而不是直接通过阿片类药物释放。研究证明，对狗给予大剂量(0.5～1.0 mg/kg)吗啡会导致外周血管阻力立即下降(19.0%)和静脉张力显著降低(49.0%)，并伴随着静脉血容量的增加(11.0 ml/kg)。静脉容量增加对AHF患者有益，促进了血液量从中央循环转移到外周循环，但常伴有血压的略降低。此外，临床中还观察到尿量显著减少，这与抗利尿激素释放的刺激有关。目前，几乎没有证据表明，临床应用剂量的吗啡产生的静脉容量明显增加可解释肺充血的改善[11]。

3 吗啡对呼吸系统的影响

呼吸困难和疼痛之间有很多相似。吗啡等阿片类物质对呼吸系统具有强大的作用，并可通过减少相关的焦虑症来改善呼吸困难[12]。吗啡通过以剂量依赖的方式激活类阿片受体，进而产生直接的呼吸抑制作用。阿片类阿片受体参与呼吸节律发生和频率控制的中枢神经系统区域表达，

表1 吗啡治疗急性心肌梗死合并心力衰竭的相关研究

特别是在伯琴格(Bötzinger)之前的复合体，也存在于皮质和周围化学感受器。呼吸神经元网络的中央模式生成器从面核延伸到脊髓(腹侧呼吸群神经元网络)，而中央模式发生器将兴奋性化学驱动转化为呼吸模式不同的吸气和呼气阶段，包括脑桥中的臂旁核和Kölliker-Fuse核。呼吸节律模式的产生，被认为是主要的阿片类药物引起的呼吸抑制的部位。另外，阿片类药物有对控制呼吸的皮质中枢产生深远影响，增强他们在脑干中的作用。阿片类药物应用时产生的严重呼吸抑制和相关死亡的发生率至少为0.5%。对患有慢性呼吸困难的患者进行的研究表明，阿片类药物(大部分是口服疗法)可导致二氧化碳水平小幅增加，但对动脉氧压或饱和度无明显影响。在这些情况下，发生严重呼吸抑制的风险较低[13]。

4 吗啡对心血管系统的影响

血流动力学改善是应用吗啡的常见原因。用于治疗AHF的吗啡可导致全身(尤其是静脉)循环中积聚血液，减少静脉张力，扩张外周小动脉和抗交感作用。静脉扩张导致减少静脉返回右心脏，右心室输出减少，可使衰竭的左心室在较低的充盈压力下工作，但也可能导致心排血量减少和低血压，特别是伴随肺动脉高压的患者[14-19]。

5 吗啡治疗的可能危害

吗啡对影响抗血小板药物浓度。研究发现，在70例AMI患者中注射5 mg的吗啡后，用180 mg剂量的替格瑞洛抗血小板治疗，随后测定血浆中替格瑞洛浓度和血小板功能，结果显示替格瑞洛浓度峰值延迟，且抗血小板的作用降低[20]。在另一项研究中，在AMI患者行经皮冠状动脉介入治疗术前使用吗啡和替格瑞洛，分别测定术前、术后即刻、术后1 h以及术后6 h的血小板反应性指数，结果表明血小板延迟在术后1 h(78.2%比23.4%，P=0.0116)和术后6 h(33.1%比11.0%，P=0.0057)最显著。此外，吗啡会降低氯吡格雷、普拉格雷的药物浓度。

吗啡等阿片类药物会降低低氧和高碳酸血症的呼吸驱动力。镇静和呼吸抑制是吗啡治疗的最严重并发症。研究发现，呼吸抑制在合并呼吸系统疾病患者中的发生风险较高，包括病态肥胖、患有睡眠呼吸暂停、呼吸肌衰竭、合并神经系统疾病或神经肌肉损害，以及老年人[21]。另外，其他药物，如丙泊酚和咪达唑仑，可产生协同作用，增加呼吸抑制风险。而代谢患者碱中毒患者，通常应用利尿治疗，也可能对吗啡更敏感。同时，还可引起恶心、呕吐的风险增加，进一步激活交感神经，又增加了误吸的发生危险。研究发现，应用吗啡的患者中，呕吐的发生率为8%～14%。最后，吗啡可影响尿量和肾功能[22-23]。

6 吗啡治疗的相关临床研究

既往研究发现，吗啡治疗增加住院死亡率(HR=4.84)，延长ICU住院时间。因此，一项基于以色列AHF注册研究(2/3为急性冠状动脉综合征患者)证实，吗啡与住院死亡率增加相关。最近，一项基于西班牙流行病学的研究(EAHFE研究)纳入AHF患者，发现吗啡增加急诊期间住院率，30 d死亡率增加66%(HR=1.66)。此外，吗啡增加了有创通气率(OR=2.13； 95%CI：1.32～3.57，P=0.007)和院内死亡率(OR=1.43； 95%CI：1.05～1.98，P=0.024)。同时，吗啡治还增加了正性肌力药使用率，提高了无创通气和急性肾脏损伤风险[6-8]，见表1和图1。

图1 吗啡应用剂量和预后的关系[11]

7 小结

吗啡可明显缓解呼吸困难症状，减少自主神经系统的活化，降低心率，减少心肌耗氧，稳定焦虑情绪，减少患者病痛。吗啡对AMI患者有害的研究结果多基于大型回顾性观察研究，但这些研究结果并不确切，不能解释所有药物间作用及个人体质等混杂因素的影响[24]。尽管吗啡有发生不良事件的风险，但其能够快速改善AMI合并AHF患者的疼痛、呼吸困难和焦虑状态，在临床中仍有较大的应用价值。

利益冲突：无