黄淑清 王兆康

南宁市第八人民医院新生儿科，广西南宁 530001

新生儿缺氧缺血性脑病（HIE）是新生儿窒息的严重并发症，是导致新生儿死亡和残疾的重要原因[1]，在发达国家HIE发生率为0.15%，而在中国发生率为0.3%～0.6%，其中30%在围产期死亡[2-3]。目前主要以维持良好通气、维持血压稳定、维持血糖正常高限、控制惊厥、降低颅内压、消除脑干症状等综合治疗[4]。但新生儿窒息并发HIE发病急、进展快、预后差，中、重症患者多遗留神经系统后遗症，其预后受治疗及时性和措施合理准确性影响。临床上使用多种手段以减少神经系统后遗症，如高浓度钠输注、神经药物输注等，但亚低温治疗是目前公认最有价值的治疗方法[5-10]。有效的亚低温治疗建议在6 h内开始[11]，最迟不超12 h[12]。但由于亚低温治疗前需复苏抢救，以及复苏后的综合检查治疗，常导致亚低温多在生后4～6 h甚至12 h方能实施。为了解在实施亚低温前主动降低体温是否会影响亚低温疗效，是否会降低后遗症发生等，南宁市第八人民医院（我院）在2016年1月至2018年12月进行了为期3年的研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年1月至2018年12月于我院治疗的新生儿窒息并发HIE患儿进行前瞻性研究，简单抽样法抽取60例为研究对象，随机分为研究组（复苏后亚低温治疗前主动降温）和对照组（亚低温治疗前常规复温），最后征集到研究组32例，对照组28例，研究组男17例，女15例，孕龄35～42周，平均（38.21±1.65）周，出生 1 min Apgar评分1～5分，平均（2.6±0.4）分，其中中度HIE为18例，重度HIE为14例。对照组男15例，女13例，孕龄35～ 42周，平均（38.33±1.57）周，出生1 min Apgar评分1～5分，平均（2.5±0.6）分，其中中度HIE为17例，重度HIE为11例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组诊断均符合《新生儿缺氧缺血性脑病诊断标准》中的标准[13]。

1.2 亚低温治疗准入标准

胎龄≥35 周，出生体重≥2300 g，同时存在下列情况：①有胎儿宫内窘迫的证据同时脐带动脉血气酸碱度pH≤7.0；②有重度新生儿窒息的证据或轻度窒息同时脐带动脉血气酸碱度pH≤7.0；③有新生儿HIE或动态脑电图（aEEG）脑功能监测异常的证据[12]；④治疗前签知情同意书。排除标准：合并宫内感染、凝血异常、畸形、先天性遗传代谢病、中途退出研究者。所有研究对象家长均签署知情同意书，本研究已获医院医学伦理委员会的同意。

1.3 治疗方法

两组均进行相同的综合治疗，与实施亚低温治疗方法一样，实施前均进行临床病情评估，完善凝血、血常规、血生化、血气、头颅B超等检查，监测aEEG，行脐静脉导管置管、留置导尿。使用美国BLAN-KELⅢ型水循环全身亚低温毯，将温度探头置入直肠并固定以监测中心体温，1～2 h达目标温度33～34℃，亚低温治疗72 h后以0.5 ℃/h速度复温，5～7 h升至36.5℃。持续监测aEEG至复温后24 h；对照组复苏后常规在辐射台或暖箱内快速复温，使中心温度维持在36.5～37℃，研究组复苏后，血氧及循环改善、血压稳定后通过降低周围环境温度进行主动降温，使中心温度控制在35～36.2℃。

1.4 观察指标

两组治疗前和治疗后24 h后行振幅脑电图检查，进行aEEG图像评分比较[14]；两组治疗前及治疗后1周行新生儿神经行为评分（NBNA评分）[4]，比较治疗前后得分情况（NBNA评分35≤分为异常，＞35分为正常）；两组均于治疗前及治疗后1周抽血检测血浆超氧化物歧化酶（SOD）、血浆硝基络氨酸（NT）、血浆亚硝酸盐（NO2-），比较相关指标的变化[15]；比较两组治疗期间惊厥发生频率及意识、吸吮能力、肌张力、原始反射恢复时间；随访12个月，观察两组脑瘫、癫痫、智力障碍等后遗症发生率。

1.5 统计学方法

应用SPSS 23.0统计学软件对数据进行统计学分析，计数资料采用百分数表示，组间比较采用χ2检验，计量资料以（）表示，组间比较采用独立样本t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组aEEG图像评分比较

两组按中度HIE和重度HIE分别进行治疗前和治疗后24 h的aEEG图像评分比较，治疗前两组aEEG图像评分意义比较，差异无统计学意义（P＞0.05），两组中度和重度HIE患儿，复温24 h后aEEG图像评分均比治疗前得分高，差异有统计学意义（P＜0.05），而复温24 h后中度HIE患儿比较，差异无统计学意义（P＞0.05），重度HIE患儿两组间比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 两组治疗前后NBNA评分比较

两组治疗前NBNA评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后1周NBNA评分均比治疗前得分高，但研究组得分较对照组更高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表1 两组 aEEG 图像评分比较（，分）

表1 两组 aEEG 图像评分比较（，分）

组别 n 中度HIE重度HIE治疗前 治疗后 t值 P值 治疗前 治疗后 t值 P值研究组 32 2.29±0.87 6.72±1.36 4.681 ＜0.05 1.89±1.12 5.46±1.14 2.39 ＜0.05对照组 28 2.16±0.93 6.45±1.69 4.274 ＜0.05 1.91±1.06 4.11±0.86 2.107 ＜0.05 t值 0.376 0.432 0.186 2.695 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05

表2 两组治疗前后NBNA评分比较（，分）

表2 两组治疗前后NBNA评分比较（，分）

组别 n 治疗前 治疗后 t值 P值对照组 28 27.73±4.35 32.43±4.67 8.866 ＜0.05研究组 32 27.82±4.41 38.21±3.78 13.729 ＜0.05 t值 0.932 6.018 P值 ＞0.05 ＜0.05

2.3 两组氧化应激反应比较

两组治疗前氧化应激反应比较，差异无统计学意义（P＞0.05），亚低温治疗结束1周后两组氧化应激反应均有改善，但研究组改善程度优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后氧化应激反应比较（）

表3 两组治疗前后氧化应激反应比较（）

-（μmol/L） NT（nmol/L）治疗前 治疗后 t值 P值 治疗前 治疗后 t值 P值 治疗前 治疗后 t值 P值对照组（n=28）113.21±16.48139.26±16.15-2.011 ＜0.0532.95±2.11 22.64±1.59 4.923 ＜0.05 4.36±0.47 2.45±0.26 4.337 ＜0.05研究组（n=32）115.42±15.67167.98±18.92-2.635 ＜0.0532.04±2.09 14.51±1.4 6.476 ＜0.05 4.29±0.43 1.62±0.20 12.836 ＜0.05 t值 0.349 -4.853 0.276 7.842 0.219 6.124 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05组别 SOD（U/mL） NO2

2.4 两组惊厥发生频率和体征改善时间比较

研究组亚低温意识、吸吮能力、肌张力、原始反射恢复时间短于对照组，惊厥发生频率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组惊厥发生频率和体征改善时间比较（）

表4 两组惊厥发生频率和体征改善时间比较（）

组别 n 意识恢复（d）吸吮能力恢复（d）肌张力恢复（d）原始反射恢复（d）惊厥发生频率（次/周）对照组 284.58±1.644.91±1.805.56±1.246.50±1.28 6±2研究组 323.01±0.623.73±1.053.80±1.134.36±0.75 4±1 t值 5.629 4.713 8.951 7.041 2.981 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.5 两组后遗症发生情况比较

随访12个月，两组均有多种后遗症发生，包括有脑瘫、癫痫、共济失调、智力障碍，且1例患者可以存在多种后遗症，研究组共5例、对照组共8例发生后遗症，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

表5 两组后遗症发生率比较［n（%）］

2.6 两组微循环再充盈时间及血气分析比较

两组微循环再充盈时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05），血气分析酸中毒发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表6。

表6 两组微循环再充盈时间及血气分析比较

3 讨论

HIE是围产期窒息导致新生儿脑细胞发生缺氧缺血性改变，严重者可导致神经系统障碍或留下后遗症。其发病机制为机体缺氧状态下脑组织有氧代谢耗竭、无氧代谢增加而导致大量酸性物质堆积，酸环境下氧自由基产生、脑细胞钙离子和钠离子内流致脑水肿和脑细胞坏死、出血和脑梗死[16]。HIE损伤分两个阶段，原发损伤为缺氧引起的脑损伤和再管注损伤，继发损伤为二次能量耗竭和迟发性脑死亡，以后者为甚[17-18]。

由于脑细胞坏死后无再生能力，故如何减轻脑细胞的水肿，减少脑细胞的坏死，特别是减轻继发损伤，尽早挽救濒临死亡脑细胞是救治关键。目前公认，HIE时减少二次能量衰竭可减轻神经损伤和减少死亡率，而发病至二次能量衰竭时存在潜伏期，该潜伏期即为治疗时间窗[19]，该时间窗在动物模型约6～15 h，而在人类新生儿可能更短[20]，在该治疗时间窗的有效治疗可以避免及减少第二次能量衰竭发生，因此尽早进行亚低温治疗是最有效的治疗方法，其机制可能是：①抑制脑细胞凋亡，减少脑细胞结构蛋白的破坏；②延缓缺氧脑细胞去极化以减少细胞毒性因子释放；③减少兴奋性氨基酸、氧自由基、细胞色素C等释放以减少神经元凋亡；④减少脑细胞氧耗和降低脑细胞代谢，减轻酸性物质产生，同时减少脑细胞线粒体损伤，维持线粒体膜点位，减少钙、钠离子和水内流，减轻脑水肿，挽救濒临死亡脑细胞[21-22]。亚低温的疗效，除与中心温度有关外，尚与开始治疗时间有关，普遍认为，在缺氧缺血发生后6 h内开始效果确切，6～12 h尚且有效，超12 h后，由于脑细胞能量衰竭和水肿坏死严重，效果不佳。Reinboth等[23]对脑血氧缺血小鼠进行不同时间亚低温治疗发现，0～4 h和2～6 h开始治疗均可短期对脑细胞起保护作用，但0～4 h开始组对运动功能和海马萎缩能提供长期保护能力，而2～6 h组并无此保护作用。

尽管医疗界共识越早亚低温治疗效果越好，但国内外窒息复苏规范强调复苏时保暖可提高复苏成功率及减少寒冷损伤导致的并发症，为减少可能发生的医疗纠纷，目前国内外均在复苏后给予保暖，极少有临床医生打破这固有思维。但临床工作中发现，对于重度HIE，中心体温越高其惊厥发生率越高，其神经系统恢复越慢。本研究发现，在复苏成功、生命体征稳定后主动降温，可明显改善重度HIE的aEEG图像评分，减少惊厥发生，神经功能恢复加快，NBNA评分得分增加，而死亡率并无增加，且远期观察发现神经系统后遗症减少；其机理考虑为主动降温，使中心温度低于正常体温而高于35 ℃，其实际为浅程度的亚低温治疗，减少脑细胞代谢和减少或避免第二次能量衰竭，减少氧自由基等毒性物质产生，有效保护濒临死亡脑细胞。复苏后主动降温，在真正实施亚低温治疗时，其到达目标温度时间更短，以减少脑细胞凋亡；且主动降温相对于复温后待亚低温治疗指征明确后再降温，其体温波动明显减少，避免了体温过度波动对机体产生的损伤。对于主动降温的HIE患儿，由于体温未低于34 ℃，并未增加寒冷损伤机率及死亡率。主动降温后发现，研究组患儿肤色较对照组偏紫，微循环再充盈时间及酸中毒发生率两组无差异，提示主动降温对于循环影响极小，无加重病情因素。

HIE发病机制复杂，需联合治疗方可扩大治疗时间窗，提高疗效和减少不良反应的发生，为HIE提供最大的获益[24]。尽管亚低温前主动降温可能对患儿预后有益，但主动降温是否存在其他积极作用或未被发现的副作用、后遗症，以及其安全性，有待后期大数据多中心进一步研究。