张星艳，李虎玲，李 新，许妍妍，高 晶，曾 勇，于 飞，王玉丽, 4*，刘昌孝, 5*

痹祺胶囊研究进展及其质量标志物的预测分析

张星艳1, 2，李虎玲2#，李 新2，许妍妍1，高 晶2，曾 勇2，于 飞3，王玉丽2, 4*，刘昌孝2, 5*

1. 天津中医药大学，天津 301617 2. 天津药物研究院 现代中药研究中心，释药技术与药代动力学国家重点实验室，中药质量标志物重点实验室，天津 300462 3. 天津医科大学药学院，天津市临床药物关键技术重点实验室，天津 300070 4. 天津大学化学工程与技术学院，系统生物工程教育部重点实验室，天津 300072 5. 中国医学科学院 药物代谢新技术创新单元，北京 100730

中药质量控制一直是中药临床需求和产业发展的关键。刘昌孝院士于2016年提出的中药质量标志物（quality marker，Q-Marker）新概念和核心理论，建立了中药质量控制系列共性关键技术，构建了中药质量研究新模式，为中药品种的现代化研究指明了方向。以痹祺胶囊药效学、药动学研究为实例，在Q-Marker理论的指导下，从特有性、可测性、有效性和中药理论关联性等方面对痹祺胶囊的研究进行总结分析，发现士的宁、马钱子碱、甘草苷、丹酚酸B、甘草酸、隐丹参酮和丹参酮IIA可作为该复方的Q-Marker，为痹祺胶囊的质量控制及二次开发提供基础和依据，同时，也为建立痹祺胶囊的全程质量控制及质量可溯源体系奠定良好基础。

痹祺胶囊；中药；质量标志物；士的宁；马钱子碱；甘草苷；丹酚酸B；甘草酸；隐丹参酮；丹参酮IIA

痹祺胶囊处方来源于汉代名医华佗传世验方“一粒仙丹”，由马钱子、党参、白术、三七、茯苓、丹参、川芎、牛膝、地龙和甘草10味药组成[1]。该方具有益气养血、祛风除湿、活血止痛的功效，临床用于治疗风湿、类风湿性关节炎、颈椎病、肩周炎、骨质增生、腰间盘突出、腰肌劳损、髌骨软骨病、急慢性软组织损伤和血栓性前静脉炎等病症，疗效确切[2-4]。

马钱子是痹祺胶囊的君药，有大毒，具有散寒消肿、通络止痛作用[5]；臣药由党参、白术、茯苓、丹参构成，党参能补中益气，治血虚、心悸等，白术祛风寒湿痹、健脾生肌，改善筋脉弛缓，茯苓健脾益气，丹参养血活血，4药同用益气养血，切中病机为臣药；佐药由三七、川芎、牛膝、地龙构成，川芎性温，活血行气、祛风止痛功能显著，三七性微温，行瘀止血、消肿定痛，4药活血化瘀、通络止痛，共为佐药；甘草调和诸药为使药。诸药配伍，共奏益气养血、祛风除湿、活血止痛之效[6]。

基于现有对痹祺胶囊的研究及报道，笔者系统地整理及阐述痹祺胶囊的化学成分、临床应用及药理作用；并在此基础上，根据中药质量标志物（quality marker，Q-Marker）理论“五要素”中的特有性、可测性、有效性及中药配伍理论关联性对痹祺胶囊的Q-Marker进行预测分析，为痹祺胶囊质量控制提供可靠的理论依据。

1 化学成分

中药复方制剂的有效成分研究是中药药效研究及质量控制研究的重要组成部分。因痹祺胶囊的配伍药材较多、成分复杂，对其单味药材化学成分的研究较多，但对复方的有效成分的提取及分离研究较少。冯其帅等[7]运用HPLC测定痹祺胶囊水提物中的成分，得到6种化学成分，分别为丹酚酸B（salvianolic acid B）、甘草酸（glycyrrhizic acid）、马钱子碱（brucine）、士的宁（strychnine）、隐丹参酮（cryptotanshinone）、甘草苷（liquiritin）。此外，经雅昆等[8]还通过高效液相色谱-紫外串联质谱法同时测定出痹祺胶囊中7个有效成分士的宁、马钱子碱、甘草苷、丹酚酸B、甘草酸、隐丹参酮和丹参酮IIA（tanshinone IIA），提示以上可测出的多种成分可能是痹祺胶囊发挥药效的物质基础。

2 临床应用

风湿、类风湿性疾病、关节炎等属于慢性病，风湿类疾病又是常见病，尤其是类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）、强直性脊柱炎，目前，病因不明，在传统医学中属于痹证范畴，属顽痹、骨痹等难治之症[9]。痹祺胶囊正是基于痹症的治疗原则立论处方的。

经过10多年的临床应用及现代药理学技术的发展扩大，痹祺胶囊在药理学方面得到越来越深入的研究。

2.1 治疗类风湿性关节炎

诸多学者在临床实践中使用痹祺胶囊治疗类风湿性关节炎[10-13]，研究表明，痹祺胶囊对类风湿性关节炎患者的关节疼痛、肿胀指数、血沉、血尿常规、肝肾功能等均有着显著的改善作用。研究表明，外周血单核细胞软骨糖蛋白-39与类风湿性关节炎有着一定的联系，而痹祺胶囊可改善类风湿性关节炎患者外周血中单核细胞软骨糖蛋白-39 mRNA的表达水平，具有免疫调节作用[14]。此外，痹祺胶囊联合其他药物对类风湿性关节炎也有着良好的治疗作用，齐迹等[15]使用痹祺胶囊联合来氟米特可降低类风湿性关节炎患者的C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、红细胞沉降（erythrocyte sedimentation rate，ESR）水平及28关节疾病适动指数等指标；马登越等[16]发现痹祺胶囊联合洛索洛芬钠治疗类风湿性关节炎患者的总有效率可达96.15%，并明显减轻患者的压痛关节数、肿胀关节数及症状积分，下调患者血清中的基质金属蛋白酶3（matrix metalloproteinase-3，MMP-3）及ESR水平，升高骨特异性碱性磷酸酶水平，相较于单独给予洛索洛芬钠片，痹祺胶囊表现出了较高的安全性及治疗作用强的优势。Wang等[17]将痹祺胶囊联合甲氨蝶呤同时给予类风湿性关节炎患者治疗24周，结果表明，81.2%的患者可在24周后明显减轻病情，并可恢复患者的能量稳态；而痹祺胶囊发挥的治疗作用与改善T辅助细胞2（T helper cell 2，Th2）诱导的炎症反应及改善晨僵和关节肿胀度有关。诸多临床数据提示痹祺胶囊具有一定的治疗类风湿性关节炎的应用价值。此外，痹祺胶囊联合甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎的疗效优于单独应用痹祺胶囊或甲氨蝶呤，且安全性良好[18]。

2.2 治疗膝骨关节炎

夏璇等[19]探究膝骨关节炎患者中痹祺胶囊的治疗效果，结果表明，在治疗24周后，痹祺胶囊治疗组的骨关节炎指数评分的改善效果优于治疗前，在未使用非甾体消炎药的患者中，痹祺胶囊对磁共振膝关节评分的改善效果优于骨化三醇胶囊＋碳酸钙D3片，痹祺胶囊在改善膝骨关节炎患者的关节僵硬和功能状态上具有一定的优势。诸多研究者[20-22]在临床实践中得出同样的结论。研究还表明，痹祺胶囊联合多种治疗药物或手段均可减轻膝骨关节炎患者的病情及症状。康玉玲等[23]探索口服痹祺胶囊联合关节腔内注射透明质酸钠对膝骨性关节炎的影响，治疗53例膝骨性关节炎患者5周后，痹祺胶囊联合透明质酸钠可有效治疗膝骨性关节炎，减轻关节疼痛程度及病情严重程度，改善膝关节功能，血清中环氧合酶⁃2（cyclooxygenase-2，COX-2）及软骨寡聚基质蛋白（cartilage oligomeric matrix protein，COMP）含量下降，与单独使用透明质酸钠相比，所有临床效果具有显著性差异。痹祺胶囊联合依托考昔[24]、塞来昔布[25]、玻璃酸钠[26]、尼美舒利片[27]等均对膝骨关节炎患者有着良好的治疗效果。痹祺胶囊联合针刺[28-29]、膝关节支具[30]、膝关节清理[31-32]等手段也可用于膝骨关节炎患者的治疗，且疗效显著。

2.3 治疗腰腿痛

秦敬亿等[33]应用痹祺胶囊治疗第3腰椎横突综合征患者，治疗有效率高达96.3%，并优于布洛芬的治疗效果；在对81例患者的治疗期间，未发现痹祺胶囊出现明显毒副作用，表明痹祺胶囊不仅临床疗效好，安全性也较高。梁杨祖等[34]将76例中重度腰腿痛患者随机分为治疗组和对照组，治疗组给予痹祺胶囊，对照组给予复方氯唑沙宗片，研究结果表明痹祺胶囊和复方氯唑沙宗片的疗效无差异，但痹祺胶囊可明显改善重度腰腿痛患者的视觉模拟评分及远期疗效，此外，痹祺胶囊治疗组未出现明显的不良反应，说明痹祺胶囊安全有效。另有研究表明，痹棋胶囊对腰椎间盘突出症所引起的根性神经痛患者有较好的疗效，可在2周内明显改善腰椎间盘突出症的腰腿痛病症（82.26%），但痹祺胶囊不能治疗所有类型的腰椎间盘突出症[35]。临床疗效表明痹祺胶囊可应用于腰腿痛疾病的治疗，且疗效确切。

2.4 治疗其他疾病

痹祺胶囊还可用于治疗纤维肌痛症、椎动脉型颈椎病、腰肌劳损、足跟痛[36]、风湿性多肌痛[37]、强直性脊柱炎[38]及肩袖损伤[39]等疾病。郑云生等[40]用痹祺胶囊治疗纤维肌痛症，研究发现痹祺胶囊能改善患者的肌肉酸痛程度，且对免疫功能的影响较小。痹祺胶囊能用于治疗腰肌劳损，疗效显著，并优于氯唑沙宗对照组[41]。此外，袁博[42]发现痹祺胶囊还能用于治疗椎动脉型颈椎病，可完全缓解70%的症状，达到94%的有效率。

3 药理作用

3.1 抗炎、镇痛作用

已有大量文献报道了痹祺胶囊全方的药理作用研究成果，证实其全方具有镇痛、抗炎作用。刘维等[43]研究显示，痹祺胶囊能明显提高小鼠疼痛的阈值，并降低醋酸所致小鼠的扭体反应，抑制佐剂性关节炎（adjuvant arthritis，AA）大鼠的关节肿胀度，表明痹祺胶囊可抑制炎症反应并发挥镇痛效果。此外，痹祺胶囊还可减轻II型胶原诱发的关节炎（type II collagen-induced arthritis，CIA）大鼠的足趾肿胀度及关节炎指数[44]。胡晓民[45]研究表明，痹祺胶囊能改善气虚血瘀型类风湿性关节炎患者的主要病理症状和体征，恢复过高表达的ESR、类风湿因子、CRP含量，可抑制患者体内的体液免疫，调节T淋巴细胞亚群Th/Ts之间的平衡，下调血清白细胞介素-1（interleukin，IL-1）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）表达水平，表明痹祺胶囊具有抗炎、镇痛、调节免疫功能等药效作用。Wang等[46]发现痹祺胶囊可调控脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）介导的诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）通路及COX-2通路进而抑制激活的RAW264.7巨噬细胞中的COX-2、TNF-α、IL-6和IL-1β的表达，从而发挥抗炎作用。综上，痹祺胶囊通过抑制多种炎症因子起到良好的抗炎药理作用（表1）。

3.2 保护关节软骨作用

许放等[47]发现痹祺胶囊可减轻木瓜蛋白酶建立的骨关节炎模型（osteoarthritis，OA）大鼠血清和尿中羟脯氨酸及血清中NO的含量，表明痹祺胶囊可减轻大鼠关节软骨的损伤情况。邢国胜等[48]在骨性关节炎模型兔中发现痹祺胶囊可通过降低血清中MMP-3、IL-6含量、调节基质金属蛋白酶组织抑制因子- 1/MMP-3水平改善关节软骨的损伤情况。柳占彪等[49]通过膝骨关节炎大鼠模型给药6周后，得出痹祺胶囊可保护大鼠关节软骨组织，减轻水肿、变性、簇聚及坏死的情况出现。谭洪发[50]发现痹祺胶囊不仅可改善CIA模型大鼠踝关节的炎症反应、关节病理损伤，还可抑制踝关节中核因子κB受体激活配体（receptor activates NF-κB ligand，RANKL）的表达、升高骨保护素（osteoprotegerin，OPG）的表达，降低RANKL/OPG的值，表明痹祺胶囊保护关节及软骨的作用可能与抑制调控OPG/RANK/ RANKL通路有关。在另一项研究中，痹祺胶囊和阳性对照药甲氨蝶呤可减轻CIA大鼠踝关节中出现的炎症和肿胀度，痹祺胶囊可降低关节炎大鼠血清、滑膜和软骨中软骨寡聚基质蛋白和骨桥蛋白水平，并进一步减轻大鼠关节中出现的滑膜增生、滑膜炎症细胞浸润和软骨高度退化等现象，结果表明，0.6 g/kg是痹祺胶囊缓解相关临床并发症最有效的剂量[51]。多项实验数据表明痹祺胶囊发挥的骨保护作用与关节中的特异性骨生长因素及多种炎症因子有关（表1）。

表1 痹祺胶囊在多种疾病模型中发挥的药理作用

4 Q-Marker的预测分析

刘昌孝院士于2016年正式提出中药Q-Marker新概念和核心理论，建立了中药质量控制系列共性关键技术，构建中药质量研究新模式[60]。痹祺胶囊的配伍原则是以活血益气类中药为主，补肾壮骨类中药为辅，具有益气养血、祛风除湿、活血止痛的功效[61]。因痹祺胶囊中的君药为马钱子，是一种毒性药材，故对其减毒增效的研究也是重中之重。结合中药Q-Marker的“五要素”概念建立痹祺胶囊Q-Marker发现的研究路径，为其建立更科学的质量控制方法提供新的思路和理论依据。

4.1 基于中药成分特有性的Q-Marker预测分析

4.1.1 马钱子 马钱子是马钱科马钱属植物马钱子L.的干燥成熟种子，在我国入药治疗的历史悠久且经验丰富[62]。马钱子作为痹祺胶囊的君药，有大毒，且治疗窗窄。其主要物质成分为吲哚类生物碱，占总成分1.5%～5%[62]。其中的生物碱类物质又以马钱子碱和士的宁为主，约占总生物碱的70%，也是主要的毒性物质[63]。另外，还有其他已经分离得到的吲哚类生物碱，如伪士的宁、伪马钱子碱、异士的宁、异马钱子碱、马钱子新碱、依卡精、α-可鲁勃林、β-可鲁勃林、-甲基-伪-β-可鲁勃林、3-甲氧基毒毛旋花子碱、原番木鳖碱、降马枯星碱B等几十种生物碱，但这些生物碱物质含量较低[64-69]。因此，可选择含量最高且专属性强的马钱子碱和士的宁作为评价马钱子质量的Q-Marker。

4.1.2 党参 党参为一种药食同源的补益常用药材，为桔梗科植物党参a (Franch.) Nannf.、素花党参Nannf. var.(Nannf.) L. T. Shen或川党参Oliv.的干燥根[70]。党参药材无统一的质量评价标准，鉴于《中国药典》2020年版中的规定，可以化学性质稳定的党参炔苷作为评价党参优劣的指标之一[71]，也是党参中典型的活性成分；此外，由于党参多糖的活性较多，可作为评价党参质量的指标[72-76]。研究表明党参苍术内酯III也是党参的主要成分之一，可作为党参质量评价的指标性成分[70,77]。陈娟等[78]以紫丁香苷、苍术内酯III和党参炔苷为指标经HPLC法检测，用于评价党参的质量效果良好。

4.1.3 白术 白术是菊科植物白术Koidz.的干燥根茎。自古以来，白术具有“北参南术”及“十方九术”等美誉，为我国常规的大宗药材之一，年需求量一般在万吨以上[79]。白术含有多种挥发性成分、内酯类成分及多糖类成分，白术中挥发油含量约为1.4%，其主要成分为苍术酮、苍术醇等，其中苍术酮在挥发油中质量分数为31.9%～61.0%[80]。在《中国药典》2020年版中，可使用苍术酮（桃红色斑点）进行白术药材的鉴定[71]。内酯类成分中以白术内酯I、白术内酯II、白术内酯III为主要活性成分[80]，其含量依次为白术内酯III＞白术内酯I＞白术内酯II[81-82]。其他内酯类成分还包括白术内酰胺、15-环氧白术内酯III、15-环氧-8β-羟基白术内酯III、8β,9α-二羟基白术内酯II等[83]，其中白术内酯I、白术内酯II、白术内酯III比较具有特征性。

4.1.4 茯苓 茯苓为多孔菌科真菌茯苓(Schw.) Wolf的干燥菌核[84]。茯苓中含有多种活性成分，主要以三萜类及茯苓多糖类为主[85-86]。已经分离得到的三萜类化合物约有50多种，包括3-氢化去氢松苓酸、灵芝酸B、曲美烯酸、松苓新酸、茯苓酮A、茯苓酮B、齿孔酸、茯苓酸、去氢茯苓酸、茯苓新酸B、茯苓新酸E、齐墩果酸等[84]；茯苓多糖约占茯苓菌核的70%～90%[84,87]，茯苓多糖主要为β-茯苓聚糖、茯苓聚糖、羧甲基茯苓多糖、茯苓多糖F等[79]，其中以β-茯苓聚糖和茯苓聚糖为主[88-89]。

4.1.5 丹参 丹参为唇形科植物丹参Bge.的干燥根和根茎。其化学成分主要分为两大类：脂溶性二萜类化合物（邻醌型二萜醌类、对醌型罗列酮类二萜及其他）和水溶性酚酸类化合物[90-91]。邻醌型二萜醌类化合物包括丹参酮IIA、丹参酮I、丹参酮IIB、隐丹参酮、丹参新酮及紫丹参甲（乙、丙、丁、戊、己）素等；对醌型罗列酮类二萜成分的含量不高，有异丹参酮1、异丹参酮IIA、异丹参酮IIB、异隐丹参酮等[91-92]；脂溶性二萜成分中其他物质有新隐丹参酮、鼠尾草卡偌醇、阿罗卡二醇等。酚酸类物质有原儿茶醛、丹参素、咖啡酸及丹酚酸A、B、C、D、E、F、G、H、I、J等[91-92]。丹参中丹参酮IIA和丹酚酸B的含量较高且具有十分突出的药理活性[93-94]。《中国药典》2020年版中，含量测定项下以丹参酮IIA为指标成分，再测定丹参酮I、隐丹参酮的含量，并规定这3类物质的含量不可少于0.25%；丹酚酸B不可少于3.0%[71]。其中，以丹参酮IIA、丹参酮I、隐丹参酮及丹酚酸B这4种成分的特异性较高，可用于丹参质量的评价。

4.1.6 三七 三七为五加科植物三七(Burk.) F. H. Chen的干燥根和根茎，又称为田七[95]。三七中的三萜类寡糖苷、达玛烷型四环三萜类及三萜皂苷（人参二醇皂苷、三七皂苷等）等成分为主要成分[95]，其中分离得到最多的成分为三萜皂苷类，且具有明确的抗氧化、保护心脑血管、活血及止血等药理作用，人参二醇皂苷具有良好的镇痛作用[96-97]。《中国药典》2020年版中规定三七中的人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1及三七皂苷R1的总含量不得少于5.0%[71]。人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1及三七皂苷R1在五加科植物中存在，因此，在痹祺胶囊中，可选用这3种成分作为药材三七质量评价的专属性物质。

4.1.7 川芎 川芎为伞形科植物川芎Hort.的干燥根茎[98]。川芎中的约有1%的挥发油化合物，其中以苯酞类成分为主[99]，包括川芎内酯、川芎醇内酯、洋川芎内脂、-藁本内酯、-藁本内酯[98]；《中国药典》2020年版中以挥发油中的阿魏酸不得少于0.10%的标准作为川芎质量评估的一项标准[71]；此外，还包含有以川芎嗪为主的多种生物碱类成分[100]。川芎嗪和阿魏酸均具有较好的抗血栓、促进血管舒张等多种药理作用[98,101]。

4.1.8 牛膝 牛膝为苋科植物牛膝Bl.的干燥根。其主要化学成分为皂苷类、甾酮类、糖类等[102-103]。其中，皂苷类化合物均以齐墩果酸为苷元的三萜皂苷类成分[104-105]；甾酮类主要为蜕皮甾酮、β-蜕皮甾酮、牛膝甾酮A、漏芦甾酮B、水龙骨甾酮B等成分[106]，《中国药典》2020年版中以β-蜕皮甾酮评价牛膝，规定含量不得少于0.030%[71]。牛膝中的多糖成分含量较高，且具有多种生物活性，包括牛膝多糖、禾本科型果聚糖及水溶性寡聚糖等[107]。皂苷类和多糖类因专属性较低，故不考虑，但β-蜕皮甾酮的含量较高，且特征明显，可用于评价牛膝的质量。

4.1.9 地龙 地龙为钜蚓科动物参环毛蚓(E. Perrier)、通俗环毛蚓Chen、威廉环毛蚓(Michaelsen)或栉盲环毛蚓Michaelsen的干燥体[71]。现代研究表明蛋白多肽类为地龙主要成分，干体地龙中蛋白质的含量高达60%左右[108]。氨基酸成分有谷氨酸、亮氨酸、赖氨酸、丙氨酸、精氨酸、天冬氨酸及缬氨酸，为人体必需氨基酸；脂类成分主要为磷脂、不饱和脂肪酸、硬脂酸、胆淄醇和棕榈酸等，以及次黄嘌呤为主的核苷酸化合物及多种微量元素[109]。但地龙中的化学成分专属性均不强。

4.1.10 甘草 甘草是豆科植物甘草Fisch.、胀果甘草Bat.或光果甘草L.的干燥根和根茎，在我国资源丰富、分布广泛[110]。甘草的化学成分以三萜皂苷类[110]和黄酮类[111]为主。三萜皂苷类包含甘草酸、18β-甘草酸和18α-甘草酸等[112-113]，黄酮类成分主要包括甘草查耳酮甲、甘草苷和异甘草苷等[113]。另外，炙甘草为甘草的炮制加工品[113]。《中国药典》2020年版中，规定甘草及炙甘草中的甘草苷含量不得少于0.50%及甘草酸含量不得少于1.0%[71]。甘草苷和甘草酸是甘草中含量较高的成分且具有专属性。

4.2 基于成分与药效关联的Q-Marker预测分析

因质量控制的根本主旨在于将中药的有效性进行一定的发挥和控制，且“有效性”也是Q-Marker“五要素”的核心[114]。

张馨方等[58]研究表明与石油醚、正丁醇提取物相比，痹祺胶囊水提取物的抗炎作用更显著；随后，冯其帅等[7]在LPS诱导的小鼠巨噬RAW264.7细胞中，考察痹祺胶囊水提取物及其单体成分对炎症反应的影响，结果表明痹祺胶囊水提取物和隐丹参酮可降低NO和IL-6的表达，而马钱子碱、士的宁、甘草苷和甘草酸只能抑制明显被诱导的RAW264.7细胞中NO的表达；此外，从痹祺胶囊水提物中分离到0.659 mg/g马钱子碱、0.112 mg/g士的宁、2.679 mg/g甘草酸、2.613 mg/g甘草苷、4.630 mg/g丹酚酸B及0.028 mg/g隐丹参酮，此结果表明痹褀胶囊水提取物中的主要抗炎成分是隐丹参酮、马钱子碱、士的宁。同样，Wang等[46]同样使用RAW 264.7细胞对痹祺胶囊水提物的抗炎活性进行研究，结果表明痹祺胶囊可通过抑制LPS介导的iNOS通路及COX-2通路从而减轻细胞的炎症反应；此外，除了马钱子碱、士的宁、甘草酸、甘草苷、丹酚酸B及隐丹参酮之外，在痹祺胶囊水提物中检测到82.71%的多糖物质，提示痹祺胶囊中的多糖成分也参与抗炎作用的发挥。与文献报道的马钱子碱[115]、甘草酸[116]、甘草苷[116]及隐丹参酮[117]抗炎作用一致，但士的宁无抗炎作用[115]；痹祺胶囊中多种药材中含有确切药理活性的多糖成分，如茯苓[118]、党参[70]、白术[80]、牛膝[119]及甘草[116]等。

综合文献分析可知，马钱子碱、甘草酸、甘草苷、隐丹参酮、多糖等在痹祺胶囊的治疗中发挥了重要作用，可作为痹祺胶囊Q-Marker的选择。

4.3 基于成分可测性的Q-Marker预测分析

《中国药典》2020年版规定马钱子（马钱子粉）、丹参、三七、川芎、牛膝及甘草含量测定的成分有士的宁、马钱子碱、丹参酮IIA、丹参酮I、隐丹参酮、丹酚酸B、人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1、三七皂苷R1、阿魏酸、β-蜕皮甾酮、甘草苷和甘草酸[71]。许妍妍[120]选用痹祺胶囊中的马钱子为指标，首次建立了生物样品中士的宁和马钱子碱的LC-MS定量分析方法，该方法灵敏度高、专属性强、操作简单便捷；HPLC法可同时检测出痹祺胶囊中的马钱子碱、士的宁、甘草酸、甘草苷、丹酚酸B及隐丹参酮成分；经雅昆等[8]通过建立的高效液相色谱-紫外串联质谱法同时测定痹祺胶囊中的士的宁、马钱子碱、甘草苷、丹酚酸B、甘草酸、隐丹参酮和丹参酮IIA的含量。

4.4 基于复方配伍环境的Q-Marker预测分析

复方是中药临床配伍运用的主要形式，在不同的复方中，同一种中药材发挥的药效基础可能不尽相同，因此，刘昌孝院士提出Q-Marker的选定还需要从复方的配伍角度出发，基于复方的药效表现形式进而确定Q-Marker成分[60]。因马钱子为毒性药材且是痹祺胶囊中的君药，故对其在复方中的毒性成分及减毒增效的研究也需有一定的研究和考虑。

高晶等[1]为了进一步研究痹祺胶囊的配伍规律，将痹祺胶囊拆方后，通过“君、臣、佐、使”的不同组合来研究痹祺胶囊的镇痛、抗炎作用。结果表明，痹祺胶囊拆方后，君药与臣药或君药与佐药配伍，镇痛作用不明显；加入使药，镇痛作用并未增强，但对消除AA大鼠足趾原发性和继发性肿胀有明显作用；可见只有“君、臣、佐、使”的科学配伍，才能发挥协调、互补作用，明确地发挥药效。

此外，许妍妍[120]发现，士的宁和马钱子碱的体内过程均符合一级二房室模型；经药动学参数统计分析，痹祺胶囊全方中马钱子的药动学过程是达峰时间显著延长，吸收减缓，峰浓度降低，并且有效浓度在体内的滞留时间显著延长，但不影响其吸收总程度。提示除君药外，痹祺胶囊组方中的其他药味影响了士的宁和马钱子碱在大鼠体内的药动学过程，使其毒性降低，疗效不减。进一步研究发现，臣药组和佐药组均能显著延长士的宁和马钱子碱的达峰时间，延缓吸收，避免过快产生不良反应，但继续将臣佐拆方后的单味药组与君药配伍，未见明显的药动学差异；在大鼠离体外翻肠囊实验中，结果发现痹祺胶囊中士的宁和马钱子碱的吸收明显慢于单体组和君药组。张韶瑜[61]从痹祺胶囊组方中不同药味影响君药对肝脏细胞色素P450（cytochrome P450，CYP450）作用的角度出发，进一步探讨君药与臣、佐、使药之间的关系。研究发现，痹祺胶囊配伍组中的君＋臣药组、君＋臣＋佐药组、君＋臣＋使药组及痹祺胶囊全药组能明显诱导CYP1A2和CYP2C9，提示痹祺胶囊配伍组方中存在诱导CYP1A2、CYP2C9的活性成分。提示痹祺胶囊的药物配伍后，不仅使毒性成分士的宁和马钱子碱的血药浓度远低于中毒浓度，而且保证了血药浓度更长时间处于有效浓度的范围内，即起到减毒增效的目的；此外，在全方中的臣药、佐药、使药和君药科学配伍后，能相互影响、协调作用，明确发挥全方的疗效，体现了痹祺胶囊复方配伍的科学性。

在Q-Marker预测分析中，笔者注意到痹祺胶囊中部分成分虽既具有专属性又具有活性，但由于成分含量较低、较难分离或成分易发生挥发等，需要新的检测手段及技术用于这些成分的分离及含量测定。故而应选择专属性好、可测性强、便于质量控制的成分作为痹祺胶囊的Q-Marker。综合可知，士的宁、马钱子碱、甘草苷、丹酚酸B、甘草酸、隐丹参酮和丹参酮IIA与痹祺胶囊有效性密切相关、专属性强且可测定、便于质量控制，可作为痹祺胶囊的Q-Marker，其具体信息见表2和图1。

5 结语

中药质量控制一直是中药临床需求和产业发展的关键。由于缺少系统的理论指导，长期以来，聚焦到中药质量本质内涵的研究处于碎片化状态，成为制约中药质量研究的关键瓶颈问题。在十几年的中药材、制剂质量，特别是大品种二次开发提升研究的基础上，痹祺胶囊作为一个经典的临床治疗痹症疾病的复方，《中国药典》2015年版[121]首次纳入，配伍药材众多，其中的君药还是具有毒性的马钱子，因此更应关注痹祺胶囊从原植物到药材、制剂最终进入体内到达靶点产生作用的量效关系和质量控制问题。

本文从痹祺胶囊的临床应用现况及药理研究出发，较为全面地整理和分析了痹祺胶囊的研究进展。但笔者在查阅和分析已报道的文献中发现，痹祺胶囊的现代研究多集中于临床疗效，欠缺物质基础和药理学方面的研究，尤其是痹祺胶囊的入血成分方面的研究，因此导致笔者在对痹祺胶囊的传递与溯源的属性方面未能阐述明确，在未来的研究发展中，应聚焦于痹祺胶囊的化学成分、体内药效物质及量效关系等方向。本文基于复方的有效性、成分可测性、成分特有性和复方的配伍环境对痹祺胶囊Q-Marker进行了预测及分析，得出士的宁、马钱子碱、甘草苷、丹酚酸B、甘草酸、隐丹参酮和丹参酮IIA可作为痹祺胶囊的Q-Marker，后续的研究可集中在以上成分能否从原植物到药材、制剂，最终再进入到体内产生药效作用的全过程，以期为痹祺胶囊的质量控制和Q-Marker的筛选提供参考。

表2 痹祺胶囊的Q-Marker信息

图1 痹祺胶囊Q-Marker的结构

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

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Research progress on Biqi Capsule and predictive analysis of its quality markers

ZHANG Xing-yan1, 2, LI Hu-ling2, LI Xin2, XU Yan-yan1, GAO Jing2, ZENG Yong2, YU Fei3, WANG Yu-li2, 4, LIU Chang-xiao2, 5

1. Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 301617, China 2. Research Center for Modern Chinese Medicines, State Key Laboratory of Drug Delivery Technology and Pharmacokinetics, Key Laboratory of Quality Markers of Traditional Chinese Medicine, Tianjin Institute of Pharmaceutical Research, Tianjin 300462, China 3. Tianjin Key Laboratory of Clinical Drug Key Technology, School of Pharmacy, Tianjin Medical University, Tianjin 300070, China 4. Key Laboratory of Systems Bioengineering (Ministry of Education), School of Chemistry Engineering and Technology, Tianjin University, Tianjin 300072, China 5. Research Unit for Drug Metabolism, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100730, China

The quality of traditional Chinese medicine (TCM) has always been an important concern for the clinical needs and industrial development of TCM. The new concept and core theory of quality markers (Q-Marker) of TCM proposed by Academician Changxiao Liu in 2016 has established a series of common key technologies for quality control, built a new model for quality research, and pointed out the direction for modernization research of varieties of TCM. This paper briefly outlines the clinical applications and pharmacological effects of Biqi Capsule (痹祺胶囊), and summarizes and analyzes the research on Biqi Capsule in terms of ingredient specificity, measurability, component validity, and relevance theory of TCM. The results suggested that strychnine, brucine, liquiritin, glycyrrhizic acid, salvianolic acid B, cryptotanshinone and tanshinone IIAcan be used as Q-markers for this formula. It provides a basis for quality control and secondary development of Biqi Capsule, and also provides a good basis for the establishment of a full quality control and quality traceability system for Biqi Capsule.

Biqi Capsule; Chinese material medica; quality marker; strychnine; brucine; liquiritin; salvianolic acid B; glycyrrhizic acid; cryptotanshinone; tanshinone IIA

R284；R285

A

0253 - 2670(2021)09 - 2746 - 12

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.09.024

2021-04-10

国家自然科学基金重点项目（81430096）；国家新药创新项目（2017ZX09301062）；天津市科技计划项目（19YFSLQY00110）；天津市“项目＋团队”重点培养专项（创新类）（XC202030）；中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目资助（2019-I2M-5-020）

张星艳（1994—），女，博士研究生，研究方向为中药药理学。E-mail: xingyanz@yeah.net

刘昌孝，男，中国工程院院士，博士生导师。E-mail: liuchangxiao@163.com

王玉丽，女，博士，研究方向为中药药理、中药大品种二次开发药效学研究、新药筛选与药理成药效研究。E-mail: yuliwang6@163.com

#并列第一作者：李虎玲（1992—），女，硕士，研究方向为中药药理学。E-mail: lihuling@tipr.com.cn

[责任编辑 潘明佳]