窦 超

(郑州大学第五附属医院神经内三科，郑州 450052)

帕金森病是临床发病率较高的神经内科疾病，虽然病死率不高，但致残率较高[1]。帕金森病患者以静止性震颤、肌肉僵直、步态及姿势障碍造成的运动迟缓、行走困难等运动症状为主要表现，还会造成神经功能紊乱。随着病情恶化还可造成小脑周围神经系统和大脑皮层受损，导致认知功能障碍等非运动型症状，严重影响患者身心健康及生活质量[2]。因此，寻找有效的实验室指标，及时反映帕金森病患者认知功能，对预后改善尤为重要。而半胱氨酸蛋白酶抑制剂(胱抑素C)在体内诱导自噬行为，是脑损害与神经退行性疾病的保护机制。有研究[3]表明，血清表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)对细胞的生长、分化和增殖可产生调节作用，可能参与帕金森病患者认知功能障碍的发生及发展。本研究探讨血清EGF、胱抑素C水平与帕金森病患者认知功能的相关性，报道如下。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2019年1—12月郑州大学第五附属医院诊治的帕金森病患者120例作为研究对象。纳入标准：①帕金森病诊断符合《神经病学》[4]中诊断标准。②能完成认知功能测试。排除标准：①有反复出现的脑血管病史、头部外伤史。②首发症状时给予抗精神病药物治疗和(或)多巴胺衰竭药。③合并恶性肿瘤。其中女65例，男55例；年龄43～78(60.93±4.57)岁；收缩压(SBP)140～165(155.26±3.50)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；舒张压(DBP)90～120(105.35±1.50)mmHg；病程1～4(2.12±0.55)a。本研究获院医学伦理委员会审核通过，且患者和(或)家属对本研究均知情同意且配合研究。

1.2 方法

1.2.1 检测方法 患者入院24 h内，抽取其空腹状态下5 mL肘静脉血，上下颠倒混合均匀后使用高速冷冻离心机[(上海利鑫坚离心机有限公司，沪食药监械(准)字2012第1410197号，规格：H-1600R)]，以3 000 r·min-1离心速度以及10 cm离心半径，处理15 min后，分离出上层血清液待检，使用相应EGF试剂盒(南京森贝伽生物科技有限公司，规格：48T/41样)酶联免疫吸附测定法(ELISA)测定血清EGF水平；使用相应胱抑素C试剂盒(基蛋生物科技股份有限公司，规格：每盒10人份)，以免疫增强比浊法测定血清胱抑素C水平。上述操作均严格按照试剂盒说明书进行，并连续测定3次取平均值。正常范围：血清EGF：500～1 500 ng·L-1，血清胱抑素C：0.51～1.20 mg·mL-1。

1.2.2 认知功能判定 在患者入院24 h内，采取简易精神状态评价表(minimum mental state examination，MMSE)[5]对其认知功能予以评估，包括评定记忆力、定向力、注意力、计算力、回忆力、语言能力等内容，分数范围为0～30分，MMSE评分≥27分为认知功能正常，MMSE评分<27分为认知功能障碍。

1.2.3 观察指标 ①帕金森病患者认知功能情况：统计120例帕金森病患者认知功能正常及认知功能障碍分布情况。②比较不同认知功能的帕金森病患者相关资料：比较不同认知功能的帕金森病患者基本资料(性别、年龄、DBP、SBP、病程)以及血清胱抑素C、EGF水平。③相关性分析：采用Pearson分析帕金森病患者MMSE评分与血清EGF水平、胱抑素C水平的相关性。④血清EGF、胱抑素C水平对帕金森病患者认知功能的影响：采用logistic回归分析血清EGF、胱抑素C水平对认知功能障碍的影响。

2 结果

2.1 认知功能障碍情况 120例帕金森病患者中认知功能正常患者75例，MMSE评分为(27.80±0.05)分，占比62.50%(75/120)；认知功能障碍患者45例，MMSE评分为(20.65±1.52)分，占比37.50%(45/120)。

2.2 不同认知功能的帕金森病患者一般资料比较 不同认知功能水平帕金森病患者的性别、年龄、DBP、SBP、病程比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；认知功能正常患者血清EGF水平较认知功能障碍患者高，血清胱抑素C水平较认知功能障碍患者低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 不同认知功能状态的帕金森病患者一般资料比较

2.3 相关性分析 经Pearson分析，帕金森病患者MMSE评分与血清EGF水平呈正相关(r=0.876，P<0.001)；与血清胱抑素C水平呈负相关(r=-0.325，P<0.001)。

2.4 血清EGF、胱抑素C水平对帕金森病患者认知功能的影响 将帕金森病患者认识功能情况作为因变量(1=认知功能障碍，0=认知功能正常)，将血清EGF、胱抑素C水平作为协变量；经logistics回归分析结果显示，血清EGF水平降低、血清胱抑素C水平升高是导致帕金森病患者认知功能障碍的影响因素(OR>1，P<0.05)。见表2。

表2 血清EGF、胱抑素C水平对帕金森病患者认知功能的影响

3 讨论

帕金森病的致病病理是中脑黑质多巴胺导致神经元出现病变甚至坏死，造成纹状体多巴胺含量显著减少后引发帕金森病病症表现，继而出现一系列运动症状及非运动症状。其中运动症状会对患者生理自理能力产生影响，而小脑周围神经系统和大脑皮层受损引发的非运动症状会导致认知功能障碍，如果不能准确诊断和采取有效措施延缓认知功能障碍的发展，可导致患者神经系统疾病，甚至会发展为痴呆[6]。

MMSE评分是当前评估帕金森病认知功能障碍患者的有效方式，主要表现为记忆障碍及思维障碍，故寻求能高效反映患者认知功能障碍的生物标志物成为临床研究的重点与热点[7]。血清EGF是一种生理活性较强的生长因子，能有效加速细胞增殖及迁移。有研究[8]显示，血清EGF水平与帕金森病患者视空间能力、语言记忆、注意力、执行功能等均有密切联系。本研究中，认知功能正常患者血清EGF水平高于认知功能障碍患者；经Pearson分析，帕金森病患者认知功能与血清EGF水平呈正相关；经logistics回归分析结果显示，血清EGF水平下降是导致帕金森病患者认知功能障碍的危险因素。表明帕金森病患者认知功能与血清EGF水平相关，且随着血清EGF水平不断下降，患者认知功能障碍越严重。血清EGF是一种神经营养因子，能刺激生成脑神经细胞以及树突，对脑萎缩起到逆转作用[9-10]；同时，血清EGF能够对脑室下区神经元及中脑多巴胺能神经元起到保护作用，具体机制为EGF作为配体能通过与受体R有效结合，刺激介导信号通路的活性，从而对中脑多巴胺能神经元及脑室下区神经元的生存及分化产生积极调节作用[11]。而中脑多巴胺能神经元及脑室下区神经元在机体的运动功能、情绪调节、认知功能等重要生理过程中起着十分重要的作用，且活性越强，越能发挥积极的调节作用[12-13]。因此，血清EGF水平越低，中脑多巴胺能神经元及脑室下区神经元活性越弱，损害患者认知功能的程度越重，认知功能障碍越严重。

本研究中，认知功能正常患者的血清胱抑素C水平较认知功能障碍患者明显下降；经Pearson分析，帕金森病患者的认知能力和血清胱抑素C水平呈负相关；经logistics回归分析结果显示，血清胱抑素C水平升高是引发帕金森病患者认知功能障碍的高危因素，表明帕金森病患者随着血清胱抑素C水平的不断上升，认知功能障碍越严重。有研究[14]指出，胱抑素C水平增加会促进神经变性疾病的病情严重程度。分析其原因为，胱抑素C能通过抑制组织蛋白酶B等半胱氨酸蛋白酶的途径或通过诱发机体自噬的途径，起到诱导小胶质细胞增殖以及抑制淀粉样蛋白-β聚集的作用，从而加剧机体神经毒性，加重对神经元的损害程度[15]。因此，胱抑素C水平越高，神经毒性越大，对多巴胺神经元的损伤越重，认知功能损害越严重。血清EGF降低、血清胱抑素C升高是导致帕金森病患者认知功能障碍的危险因素，故临床可早期持续动态监测帕金森病患者的血清EGF、胱抑素C水平，对临床辅助评估患者认知功能障碍情况以及指导相应治疗均能发挥积极的意义。