黄永群，黄润强，熊平安

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)是乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)持续感染引起的肝脏慢性传染性疾病[1]。母婴传播也称垂直传播或围生期传播，指在围生期病原体通过胎盘、产道或哺乳由亲代传给子代，以病毒感染多见，是病毒感染的特点之一，也是HBV感染的主要传播途径之一。一方面，患有乙型肝炎的孕妇在妊娠时，胎儿在子宫内就被感染上了乙型肝炎病毒；另一方面，是孕妇在分娩时通过产道，婴儿吸入带有乙型肝炎病毒的羊水，或是因吸吮母乳而被感染，因此传播方式包括宫内感染、分娩、哺乳、喂养和密切接触等多个环节[2]，容易引起死胎、流产、早产或先天畸形。垂直传播较难控制，临床对于分娩期传播和产后传播，可通过对新生儿主动和被动联合免疫进行阻断，而宫内传播是母婴病毒传播阻断的难点。临床上，常用乙肝疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白的双重免疫方案对母婴病毒传播进行阻断，但新生儿感染的风险仍然较高。有研究[3，4]显示，在妊娠后期给予CHB孕妇替诺福韦酯等抗病毒治疗可有效降低孕妇血清HBV DNA载量，从而能够提高母婴HBV传播阻断率。本研究应用替诺福韦酯联合双重免疫方案处理HBV携带孕妇和新生儿，观察了对母婴病毒传播阻断的效果，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2016年12月～2019年9月我院收治的HBV携带孕妇120例，年龄为22～37岁，平均年龄为(28.7±3.6)岁。符合中华医学会肝病学分会和感染病学分会联合修订的《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》[5]的诊断标准。排除标准：合并恶性肿瘤、合并其他病毒性肝炎、药物性肝损伤、酒精性肝炎、肝硬化、精神障碍、语言障碍或听力障碍者。采用随机数字表法将孕妇分为对照组60例和观察组60例，两组一般资料比较，无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。本研究获本院医学伦理委员会批准，孕妇签署知情同意书。

1.2 处理方法 在对照组，不给予孕妇抗病毒药物；在观察组，在孕26～28周，给予替诺福韦酯(英国Gilead Sciences International Ltd，国药准字H20180060)300 mg口服，1次/d，治疗至分娩结束。给予所有新生儿乙肝疫苗(华北制药金坦生物技术股份有限公司，国药准字S20103001)20 μg出生后立即、出生后1个月和出生后6个月皮下注射，乙型肝炎免疫球蛋白注射液(四川远大蜀阳药业股份有限公司，国药准字S19993045)200 u出生后立即皮下注射。

1.3 指标检测 使用全自动生化分析仪(美国贝克曼库尔特公司)及其配套试剂检测血生化指标；采用聚合酶链式反应法检测血清HBV DNA水平(四川新先达测控技术有限公司)；采用胶体金法检测血清HBV标记物(上海康朗生物科技有限公司)。

1.4 新生儿情况判定 采用Apgar评分进行评定，包括皮肤颜色、心率、对刺激的反应、肌张力和呼吸频率，总分为10分，其分值越高，说明新生儿状态越好。

2 结果

2.1 两组血清ALT和HBV DNA水平比较 见表1。

表1 两组血清ALT和HBV DNA水平比较

2.2 新生儿情况比较 出生时，两组新生儿身高、体质量、头围和Apgar评分无显著性差异(P>0.05，表2)。

表2 两组新生儿指标比较

2.3 两组新生儿HBV感染率比较 在分娩时及出生后6个月和12个月时，观察组新生儿HBV感染率比对照组低，但差异无统计学意义(P>0.05，表3)。

2.4 安全性评价 两组孕妇均未出现流产、肝肾功能不全、产后出血等现象；胎儿均全部生存，且发育良好，其中观察组1例新生儿在出生时发生轻度窒息，经抢救后呼吸好转。新生儿出生后均接受双重免疫方案，观察期间均发育良好。

表3 两组婴儿HBV感染率[n(%)]比较

3 讨论

HBV的主要传播途径是母婴传播，而携带HBV的孕妇在妊娠期由于内源性激素分泌增加，肝脏负担加重，易引起肝炎活动，严重者甚至发生肝功能失代偿或肝功能衰竭、产后出血等危及生命，可导致胎儿流产、早产、胎儿窘迫、新生儿死亡等严重后果。母婴传播主要包括宫内感染、产时感染、产后感染。产时感染是指母亲在分娩的时候，新生儿接触了含有HBV的母血、羊水、阴道分泌物，或在分娩过程中因子宫收缩促使了少量母血渗漏入胎儿血循环引起婴儿感染。产后感染主要是通过婴儿与HBV携带母亲密切接触传播。临床研究[6,7]发现，我国70%～90%新生儿感染HBV来源于母体垂直传播，其中产时感染占绝大多数，占比为80%～85%，产后感染占比为10%～15%，宫内感染占比为5%～10%。新生儿出生后在进行体外注射乙型肝炎免疫球蛋白和乙肝疫苗进行母婴传播阻断，其中乙肝疫苗是提纯的乙型肝炎病毒表面抗原，接种于新生儿体内后，可刺激免疫系统产生保护性抗体，并长期存在新生儿的体液中。一旦乙型肝炎病毒出现，抗体会立即将其清除，阻止感染，并且不会伤害到肝脏，从而使新生儿具有预防乙型肝炎的免疫力，以达到预防乙型肝炎感染的目的。乙型肝炎免疫球蛋白是由高效价乙型肝炎病毒表面抗体的健康人血浆制备而成，包括人免疫球蛋白、免疫球蛋白G分子和二聚体，能有效杀灭侵入机体的HBV，但仍有5%～10%婴儿有感染HBV的风险。有研究[8]显示，孕妇血清HBV载量大于1×106IU/mL时，对新生儿进行体外注射乙肝疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白的有效保护率仅达到68%。因此，通过口服抗病毒药物降低孕妇血清病毒载量可能成为提高HBV母婴传播阻断效果的有效途径之一。针对HBV母婴传播阻断的防治，指南明确指出，将替比夫定、替诺福韦酯、拉米夫定等强效的抗病毒药物作为治疗慢性乙型肝炎、增强HBV母婴垂直传播阻断效果的优先选择的一线药物。临床试验结果[9]显示，相对于其他两种药物，替诺福韦酯的安全性更高。研究发现，相对于替比夫定或拉米夫定，替诺福韦酯治疗HBV持续感染的病毒突破发生率更低，进一步证实其抗病毒作用更强[10]。

替诺福韦酯是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，其对HBV DNA多聚酶具有较高的亲和力，经口服水解后，经磷酸化生成替诺福韦二磷酸，渗透到病毒DNA链，通过抑制DNA链的复制过程而抑制HBV增殖[11, 12]，具有较强的抗HBV作用。同时，因为其通过干扰病毒转录过程发挥抗病毒作用。因此，它的耐药性也较高[13]。通过降低孕妇机体病毒载量从而提高母婴病毒传播的阻断效果。有研究[14]将替诺福韦酯与替比夫定分别用于HBV携带孕妇的治疗，结果显示，替诺福韦酯组治疗孕妇血清HBV DNA和ALT水平低于替比夫定组。研究显示，分娩前3 d，采用替诺福韦酯治疗患者血清ALT和HBV DNA水平较低[15]。本研究治疗后，观察组血清HBV DNA水平均显著低于对照组，表明替诺福韦酯具有较强的抗病毒效果，其能有效降低血清HBV DNA水平，减轻因HBV感染引发的肝脏损伤，降低新生儿感染的风险。

HBV携带孕妇在分娩时，新生儿接触了含有HBV的母血、羊水、阴道分泌物，可引起新生儿感染[16, 17]。此外，产后母婴亲密接触也可导致新生儿感染HBV[18]，而新生儿感染HBV后，后期双重免疫方案的阻断效果在很大程度上取决于分娩时孕妇血清HBV DNA载量[19]。替诺福韦酯能通过降低孕妇体内 HBV DNA水平，降低分娩时新生儿感染的几率，从源头预防HBV母婴垂直传播，有效降低了新生儿感染HBV的风险，提高新生儿出生后接种疫苗进行阻断治疗的成功率，对于HBV母婴垂直传播的阻断效果明显。临床研究[20]发现，虽然替诺福韦酯可通过胎盘转运，但很少进入胎儿体内。因此，在HBV携带孕妇妊娠期间使用替诺福韦酯进行抗病毒治疗不会对胎儿发育造成太大的影响，其安全性较高，适用于宫内母婴垂直传播的阻断。本研究治疗后，观察组新生儿Apgar评分与对照组无显著性差异，而随访发现其血清HBsAg阳性率和HBeAg阳性率低于对照组，虽然没有统计学差异，可能与观察例数太少有关，说明替诺福韦酯对HBV持续感染孕妇母婴病毒传播具有良好的阻断效果，同时其安全性好，对孕妇健康和新生儿发育均不会产生太大的影响，与有关研究[21]结果一致。

综上所述，应用替诺福韦酯联合双重免疫方案处理HBV携带孕妇具有较好的抗病毒效果，能显著提高母婴HBV传播阻断效果，同时其安全性好，值得临床进一步验证。