沈琳，吴敏，钱文斯，陈萍萍，徐瑜，马洁娴，陈明月，胡英伟，宋谨，谢彦晖

复旦大学附属华东医院血液科，上海200040

随着生活条件的改善和医疗水平的发展，人类生存时间明显延长，随之而来的是老年相关疾病和肿瘤发病率的明显升高。自1999年来，85 岁以下人群的恶性肿瘤致死率已经超过心脏疾患，成为老年人死亡的主要原因[1]。近年来，美国和欧洲每年新增淋巴瘤患者8%～10%，其中，65 岁以上老年人占新发患者的50%[2]。根据中国国内数据显示，相较于2017年，2018年淋巴瘤患者群体中60 岁以上患者比例由17%上升至22%。现有证据表明，老年淋巴瘤相较于中青年相比，其生物学特性、临床转归较为特殊，且老年人基础疾病多，身体状况较为复杂，对化疗药物的敏感程度和耐受程度不尽相同[2-3]。本研究对2010年—2016年的162 例≥60 岁老年患者的临床特征和生存情况进行分析，以期帮助了解老年淋巴瘤患者的临床特点，为治疗提供帮助。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2010年1月—2016年12月复旦大学附属华东医院血液科收治的162 例老年（年龄≥60岁）淋巴瘤患者的临床资料。所有的患者均组织病理学证实为淋巴瘤，采用2016年世界卫生组织（WHO）造血与淋巴组织肿瘤分类标准明确诊断[4]。

1.2 数据采集 随访主要为电话随访和住院复查随访；患者因疾病或其它原因死亡/失访，随访终止；末次随访时间为2019年6月。回顾的病例数据包括基线数据，实验室数据，病理及影像学数据，完整病史及治疗方案。基线数据包括年龄，性别，东部合作肿瘤组（ECOG）的一般状况评分（PS），淋巴瘤分期（Ann Arbor），是否合并B 症状。实验室数据包括乳酸脱氢酶（LDH），血红蛋白，白蛋白，碱性磷酸酶，血2微球蛋白，乙型肝炎病毒血清学标志等。病理数据包括病理类型，骨髓是否受累，影像学数据包括PETCT评估下的受累范围，其中包括脾是否累及，计算国际预后指数（IPI）并评分，治疗重点观察是否进行了自体造血干细胞移植。

纳入标准：老年（年龄≥60 岁）患者经组织病理学证实为淋巴瘤。

排除标准：（1）HIV 阳性患者，（2）既往有惰性淋巴瘤病史的患者。

1.3 统计学分析 采用SPSS25.0 进行统计学分析。计数资料以例数和百分率表示，用Kaplan-Meier 法绘制生存曲线，Log-Rank 检验比较不同组间生存曲线，采用COX 回归进行多因素分析，<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 在162 例≥60 岁的老年淋巴瘤患者中，有男性患者99 例（61%），女性患者63 例（39%），其中71 例（44%）患者年龄>70 岁。136 例（84%）患者疾病诊断时处于III～IV 期，100 例（62%）患者表现出B 症状。共有6 例（4%）老年患者接受了自体造血干细胞移植。见表1。

表1 162 例老年淋巴瘤患者一般资料

2.2 病理特征 最常见的病理类型为弥漫大B 细胞淋巴瘤（77/162，48%），其次为滤泡性淋巴瘤（19/162，12%），其它类型均较为少见，霍奇金淋巴瘤仅有9例，占所有老年患者的6%。超过半数患者为侵袭性非霍奇金淋巴瘤，42 例（26%）患者为惰性非霍奇金淋巴瘤。16 例（10%）患者经病理诊断后仅考虑为T/B 细胞淋巴瘤，无法判断具体分型。见表2。

表2 162 例老年淋巴瘤患者的病理特征

2.3 生存分析 所有患者随访中位时间为57.3 个月（1～105 个月）。162 例患者中，有37 例（23%）患者在随访期间死亡，死因均为淋巴瘤进展，20 例（12%）患者失访，105 例（65%）患者存活，中位生存时间为76 个月，5年的总体生存率（OS）为62.3%。（见图1）。接受自体干细胞移植的6 例患者中，有1 例霍奇金淋巴瘤（混合细胞型）患者，年龄65 岁；其余5 例患者病理类型均为弥漫大B 细胞淋巴瘤，其中1例霍奇金淋巴瘤患者，2 例弥漫大B 细胞淋巴瘤患者均在移植后维持缓解2～4年，并在随访期间内死亡。霍奇金淋巴瘤、侵袭性非霍奇金淋巴瘤、惰性非霍奇金淋巴瘤、B 细胞淋巴瘤（未分类）、T 细胞淋巴瘤（未分类）的中位总生存期分别为55 个月、未达到、76 个月、10 个月和10 个月。

图1 老年淋巴瘤患者总体生存率

2.3 老年非霍奇金淋巴瘤预后因素分析 对141 例病理诊断明确的非霍奇金淋巴瘤患者进行单因素分析，结果显示IPI 评分≥3 分、血浆白蛋白降低、 2 微球蛋白升高、ECOG 评分>2 分、乳酸脱氢酶升高、碱性磷酸酶升高、乙型肝炎病毒感染和发热，是老年非霍奇金淋巴瘤的预后因素(见表3)，其中乙型肝炎病毒感染定义为乙肝表面抗原阳性。对以上指标采用COX回归模型进行多因素分析，结果显示，其中IPI 评分、血浆白蛋白水平、碱性磷酸酶水平均为独立预后因素，从三者的相对危险度进行评估（HR: 2.966; 4.704;3.399），提示三者均为老年非霍奇金淋巴瘤患者预后的不利因素。见表4。

淋巴瘤患者分为侵袭性非霍奇金淋巴瘤和惰性非霍奇金淋巴瘤，采用COX 回归模型分别进行多因素分析，结果提示，IPI 和血浆白蛋白均为两类非霍奇金淋巴瘤的独立预后因素，而乳酸脱氢酶和2 微球蛋白升高仅为侵袭性非霍奇金淋巴瘤的独立预后因素。见表3。

表3 老年非霍奇金淋巴瘤总体生存的单因素分析

3 讨论

淋巴瘤累及的主要人群，有统计资料表明，对于大于75 岁的人群，随着年岁增长，弥漫大B 细胞淋巴瘤以及滤泡淋巴瘤的发病率按照每年1.4%和1.8%的比例逐年增长[5]。由于老年患者基础疾病多，机体情况复杂，使得淋巴瘤的发生、发展和转归与年轻患者不同。老年淋巴瘤患者机体机能衰弱、骨髓肿瘤侵润较年轻患者更为多见[6]，且由于机体自身条件限制，较少患者能够承受标准方案化疗，故多采用较为温和的化疗方案进行治疗，也是导致老年淋巴瘤治愈率较低的一个因素。有文献指出，老年人发生侵袭性淋巴瘤的概率更高，本回顾性研究的患者中超过半数（56%）病理确诊为侵袭性非霍奇金淋巴瘤，与之前的报道相符[7]。既往国外研究指出，老年非霍奇淋巴瘤患者中最常见的亚型为弥漫大B 细胞淋巴瘤、外周T 细胞淋巴瘤，而间变大细胞淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤以及Burkitt 淋巴瘤较少见[6]，而另一项针对大于80 岁患者的回顾性研究中，弥漫大B 细胞淋巴瘤以及边缘区淋巴瘤较为常见，而滤泡性淋巴瘤罕见[1]。国内一项大型流行病学研究显示，国内大于60 岁的老年淋巴瘤患者中，最常见的为弥漫大B 细胞淋巴瘤，其次为结外NK/T 细胞淋巴瘤、黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤以及血管免疫性母T 细胞淋巴瘤[8]。而对于日本患者，老年时期也是霍奇金淋巴瘤也是一个发病高峰[9]。本研究中老年患者中以弥漫大B 细胞淋巴瘤最为常见，其次为滤泡性淋巴瘤，其它亚型均较少，无明确诊断的Burkitt 淋巴瘤，仅有2 例患者病理诊断介于弥漫大B 细胞淋巴瘤及Burkitt 淋巴瘤之间，属于B 细胞淋巴瘤无法具体分型。在162 例患者中，有22 例患者检测出EB 病毒复制，另有3 例患者免疫组化显示EBER 阳性，EB病毒可疑感染率为（22/162，13.6%），组织病理类型包括7 例弥漫大B 细胞淋巴瘤、3 例霍奇金淋巴瘤、2 例滤泡性淋巴瘤、2 例外周T 细胞淋巴瘤，该感染率与流行病学提出的亚洲患者10%～15%的感染率相符[10]，其中9 例患者在随访时已死亡，死因均为疾病本身。另有21 例患者存在有乙型肝炎病毒感染，其中包括9 例弥漫大B细胞淋巴瘤和3 例霍奇金淋巴瘤患者。本研究随访老年淋巴瘤患者中有6 例患者接受了自体造血干细胞移植，其中3 例患者移植2～4年后因疾病复发死亡，另有3 例患者截止随访病情稳定。

表4 老年非霍奇金淋巴瘤总生存的COX 多因素分析

患者的中位总生存期为76 个月。通常而言，对于淋巴瘤患者，其疾病诊断时的分期、病理诊断、伴随症状、生化指标等是影响疾病预后的因素。对141例病理诊断明确的非霍奇金淋巴瘤患者进行多因素分析，结果显示，对于总体患者而言，IPI 评分、血浆白蛋白以及碱性磷酸酶是独立预后因素。然而对于侵袭性非霍奇金淋巴瘤老年患者，乳酸脱氢酶及碱性磷酸酶为独立预后因素，而惰性非霍奇金淋巴瘤的统计分析结果显示，IPI 评分、血浆白蛋白及碱性磷酸酶均为预后相关因素，但均非独立预后因素。该结果不同于既往国外研究的认为的ECOG评分及乳酸脱氢酶水平是影响预后的重要独立预后因素[1]，统计结果显示，ECOG 评分仅在总体样本的单因素分析中显示与预后相关，且作用并不显著（=0.022；HR: 1.916）。另一项国内研究结果认为，Ann-Arbor 分期和B 组症状是老年非霍奇金淋巴瘤的独立预后因素[11,13]，本研究统计结果显示，这两种因素均与预后无相关（=0.079；=0.058），但如果单独讨论发热这一症状，单因素分析结果显示发热患者提示预后较差（=0.042;HR: 2.637）。值得注意的是乙型肝炎病毒感染，目前已有多篇研究相继报道了乙型肝炎病毒感染与淋巴瘤的相关性，并提出乙肝感染是否能够及时治疗并得到有效控制直接与非霍奇金淋巴瘤的预后密切相关[12-14]。根据本研究全体非霍奇金淋巴瘤患者预后因素的单因素分析结果提示，乙型肝炎病毒感染是一项预后因素（=0.016；HR: 2.754），针对侵袭性或惰性非霍奇金淋巴瘤的亚组分析提示乙型肝炎感染为侵袭性非霍奇金淋巴瘤的预后相关因素，但生存曲线分析显示2 组患者差异无统计学意义（=0.08），但通过Log-Rank检验认为乙型肝炎感染倾向于预后不良（HR：2.441），可以通过扩大样本量能够验证HBV感染在两类非霍奇金淋巴瘤预后中所发挥的作用。

国内老年淋巴瘤有其特征的病理类型、预后因素，老年淋巴瘤治疗的挑战主要在于治疗方案的选择，以及如何处理并发症，使得能够在保证生活质量的前提下延长患者的生命。本中心所有死亡的老年患者均为疾病相关的死亡，意味着在配合优化的支持治疗的前提下，老年人需要个体化的抗肿瘤治疗，但前提需要对患者各种危险因素进行综合评估。对于高危患者，尝试打破年龄的界限，试用自体造血干细胞移植进行治疗，或亦能够帮助患者获得缓解，提高总体生存率。