林颖 李薇 谭沛 王朝霞 丁忠家 梁鹏飞 王淑娟 董晨 查定军

空军军医大学第一附属医院耳鼻咽喉头颈外科（陕西 710032）

CHARGE综合征又被称为Hall-Hittner综合征，由Hall[1]和Hittner[2]于1979年首次描述，属于先天性多器官畸形综合征。Pagon等于1981年以该疾病主要临床表现的英文首字母缩写定义了CHARGE综合征，包括：眼畸形、心脏畸形、后鼻孔闭锁、生长发育迟滞、生殖器发育不全、耳畸形及听力障碍[3]。该病主要依据临床症状诊断，其临床表型谱不断完善，诊断标准几经补充完善，国外均有超过100例的CHARGE综合征大样本报道，新生儿中发病率据估计为0.54～1.17/10 000[4-6]。患者出现耳聋的比例达87.5%（14/16）[7]；但由于该病临床表型异质性强、病情轻重程度不等的特点，漏诊误诊十分常见，国内临床罕见病例报道。本文总结了6例CHARGE综合征患者临床表现、听力学表现和颞骨影像学表现，并对相关文献进行回顾。

1 资料与方法

选择2018年1月～2019年1月就诊于西京医院耳鼻咽喉头颈外科被临床以听力下降为主要症状入院的患者，均接受完整的听力测试、影像学检查（颞骨CT薄层0.6～1mm扫描及三维重建，内耳轴位MRI及内听道斜矢位MRI）、基因检测、心脏超声、血常规等化验检查，仅一例患者接受了性激素检测。

CL Hale于2016年所提出的诊断标准为依据，符合两条以上主要标准和任意一个次要标准[8]。主要标准为：①眼组织病变；②后鼻孔闭锁或腭裂；③异常外耳、中耳或内耳，包括半规管发育不良；④病理性CHD7基因突变。次要标准为：①心脏或食管畸形；②吞咽障碍/喂养困难；③结构性脑畸形；④颅神经功能低下（包括耳聋）；⑤下丘脑-垂体功能异常（生长激素和促性腺激素不足）和性腺畸形；⑥发育迟缓/智力低下/自闭症；⑦肾畸形骨骼肢体畸形。

2 结果

6例患者中男3例、女3例,年龄1岁2月～16岁,中位年龄9.8岁。患者均因耳聋就诊，出生后行走平衡发育障碍，独立行走的年龄明显迟滞，基因检测证实CHD7基因病理性突变。上述患者合并其他系统发育畸形：先天性心脏病5例、眼部脉络膜缺损或视神经发育不良4例、后鼻孔闭锁1例、多指畸形1例。患者一般情况、个人及家族史、基因突变类型见表1。

表1 患者一般情况、个人及家族史、基因突变类型Fig.1 Patient demographics,medical history,family history and gene mutation

所有患者的耳科表现见表2。12侧耳中，耳廓结构或形态畸形比例为58.3%（7/12），半规管及前庭发育不良比例为100%（12/12）、耳蜗畸形（耳蜗分隔不全2型，即Mondini畸形)比例为83.3%（10/12）、听神经发育不良比例为83.3%（10/12）、听骨链畸形比例为58.3%（7/12）、分泌性中耳炎比例为50%（6/12）、异常乳突导静脉50%(6/12)。患者1接受CT的听骨链容积重建检查发现双侧砧镫骨畸形造成的传导性耳聋，接受了单侧鼓室成型术[7]，患者5因较为严重的心脏疾病暂时未能接受人工耳蜗植入手术。其余4例极重度耳聋患者接受人工耳蜗植入手术。典型患者3的耳部照片及颞骨影像图片见图1。

表2 患者耳科临床特征及影像学结果Fig.2 Clinical Feature and radiologic findings in the temporal bone of patients

图1 患者3的右耳部照片及颞骨影像,包括右侧杯状耳(A.)、内听道斜矢状位MRI提示听神经发育不良（B.白色箭头）、颞骨轴位CT显示前庭和半规管发育不良（C.黑色箭头）、乳突气化不良及分泌性中耳炎（D.白色三角）、耳蜗顶转和中转融合（D.耳蜗分隔不全2型即Mondini畸形，黑色空心箭头）、扩大的左侧乳突导静脉（E.白色空五角星）Fig.1 Images of Patient 3 showed right cup ear(A).Oblique sagittal MRI of right internal auditory canal showed auditory nerve deficiency(B,white arrow).Axial temporal bone CT image of the right temporal bone demonstrated vestibular dysplasia(C,black arrow),merged apical turn and middle turn of cochlea(D,cochlear incomplete partition Type II or Mondini abnormaly,black hollow arrow),poor s mastoid and otitis media(D,white triangle)and a prominent left transmastoid emissary vein(E,white hollow star）

3 讨论

3.1 诊断标准

2005年Verlos提出的CHARGE综合征诊断标准将患者临床表型分为主要标准和次要标准，二者结合判定患者为典型/不典型/可能的类型[9]。尽管临床表型不断被完善，但依据临床症状体征诊断仍存在漏诊。2004年CHARGE综合征被证实与CHD7基因突变有关[10]，该病的CDH7基因突变率为 90% 以上[8]；另 有 SEMA3E[11]及 KMT2D[12]基因突变相关的个案报道。基因检测技术一方面帮助医生认识到该基因相关的更多临床表型，另一方面也有助于不典型症状的病例被确诊。国外均有超过100例的CHARGE综合征大样本报道，估计的新生儿中发病率为0.54～1.17/10 000[4-6]。2016年Hale等提出将病理性CHD7基因突变纳入CHARGE综合征主要的判定标准，旨在提高临床诊断率[8]。本研究中6例患者均有病理性CHD7基因突变,类型包括剪切、错义、无义和移码突变。回顾1993年至今，我国学者中英文献共报道了18例散发患者，13例患者接受基因检测的患者中病理性CHD7基因突变12例[7,13]。但是，CHD7基因突变也可以表现为Kallmann综合征等其他表型。2019年Chen等报道了12例患者的病理性CHD7基因突变阳性，但是完全不符合CHARGE综合征诊断标准[13]。因此，仅凭CHD7基因突变不足以诊断CHARGE综合征。临床医生及早识别特异体征的患者，辅以基因诊断技术，二者结合才有助于提高CHARGE综合征的诊断率。

3.2 耳畸形

CHARGE综合征患者的表型中，耳聋、耳畸形是最主要的表现。2005年Verloes的诊断标准中，患者的主要表型仅包括眼组织病变、后鼻孔闭锁、半规管发育不良[9]；但随着临床研究不断深入，分析发现耳聋、耳畸形的比例高达90～100%，远超眼、鼻病变[14]。因此2016年Hale等将耳畸形全部纳入主要标准[8]。

3.2.1 外耳畸形

患者的外耳畸形表现为耳廓形态或结构畸形，呈现杯状耳、猿耳畸形等，附耳、小耳畸形也有报道。1986年Davenport等分析CHARGE综合征患者的外耳畸形，包括耳廓的短、宽、对耳轮内褶皱、杯形及三角耳，此外还有螺旋褶皱样剪断、耳轮/耳屏的反向连接等[15]。16例中国CHARGE综合征患者的外耳畸形比例为93.8%[7]。Legendre等的大样本分析发现双侧和不对称的外耳畸形比例为87%，病理性CHD7突变患者中外耳畸形比例为86%[14]。

3.2.2 中耳畸形

患者最常见的中耳畸形是听骨链畸形，比例约为80%[16]。我们的研究中3例患者行听骨链三维重建检查，听骨链的发育畸形主要为镫骨畸形，而在轴位颞骨CT中则漏诊该信息。Vesseur等研究42例患者的颞骨CT发现50%(42/84)的镫骨异常、32%(27/82)正常，而15%(13/84)难以判定，反映了轴位薄层颞骨CT在分析听骨链超精细结构时的局限性。另外，Amin等系统回顾接受人工耳蜗植入CHARGE患者的文献，合并中耳畸形的比例依次为听骨链畸形79.5%(12/34)、卵圆窗畸形63%(70/88)、圆窗畸形 47.5%(29/46)、中耳炎 35.3%(19/40)、不典型的乙状窦位置15%(3/20)[2]。但除此以外，面神经的走形异常和颞骨异常乳突导静脉也见于文献报道[17]。70%的患者有面神经走形异常[16]，特别是迷路段。耳科医生面对无论可疑或确诊CHARGE综合征的患者，术前应考虑到合并中耳畸形的可能性，尽可能充分评估患者颞骨解剖结构，避免术中并发症的发生。

3.2.3 内耳畸形

本研究中依据颞骨影像学检查发现的内耳畸形比例较高，其中半规管发育不良及前庭器官异常是文献报道CHARGE综合征患者最常见的结构畸形[18]。Amin等系统回顾接受人工耳蜗植入CHARGE患者，94.1%合并半规管发育不良[2]。Legendre等对119例大样本回顾分析表明半规管发育不良/未发育占全部患者95%(107/113),占CHD7基因突变患者的99%(87/88)，并且在绝大多数患者都是双侧(112/113)[14]。此类畸形并非CHARGE综合征的特异性体征，临床诊断时需要与Warrdenberg综合征等其他综合征型耳聋相鉴别。耳蜗发育不良及耳蜗神经的发育不良是导致患者重度以上耳聋的主要原因。单纯的蜗神经发育不良在CHARGE综合征患者中相当普遍，比例高达67.6%～98%[2,14,19]。既往颅神经发育不良一直被判定为诊断标准中的次要标准，但是随着MRI技术的发展，听神经发育不良在CHARGE综合征患者中检出率明显增加[20]。因此对CHARGE综合征患者的影像学检查，建议常规行内听道斜矢状位的MRI。Amin等报道31.8%的患者合并前庭导水管扩大，但本研究样本量较小，尚未发现该类内耳畸形[2]。

3.3 听力学特点

本研究中患者听力损失类型包括传导性聋、感音神经性聋、混合性聋。听力缺损为CHARGE综合征的一大重要临床特征[21]，可见于90%以上的患者[7,14]。其中超过3/4的患儿有不同程度的感音神经性耳聋，单纯传导性耳聋的比例极低，Legendre认为CHARGE综合征患者耳聋与内耳畸形高度相关[14]，这可能归因于该研究的影像资料的信息不足。在我们的研究中，不仅传导性耳聋患者接受了听骨链的三维重建CT检查，从而发现了听骨链的畸形；而且极重度耳聋的患者检查也发现了听骨链畸形。

本研究患者数虽较少，均为双侧耳聋，且多数耳聋程度为极重度，需要人工耳蜗植入进行干预。Legendre对119例大样本回顾分析表明94%的患儿耳聋为双侧，远超过早期50%的推测[22]。

3.4 其他系统畸形

CHARGE患者的诊断标准中主要标准除了耳畸形，还包括眼组织病变、后鼻孔闭锁或腭裂[8,9]；次要标准则涉及多个系统。本研究中6例患者均合并其他系统发育畸形，包括先天性心脏病、眼部脉络膜缺损或视神经发育不良、后鼻孔闭锁、多指畸形、性腺发育不良。后鼻孔闭锁/腭裂体征属于主要标准，如果双侧闭锁合并心肺畸形导致致死率较高[23]，但是多个大样本回顾分析表明后鼻孔闭锁/腭裂在患者中的比例仅35.7-56%[8,14]。心脏畸形尽管属于次要标准，但合并该类疾病的患者在本研究中比例明显多于后鼻孔闭锁/腭裂的比例，在诊断CHARGE综合征时的提示性意义更大。尽管有文献报道合并垂体及性腺发育不良的比例很高，但临床中就诊的先天性耳聋患者往往在婴幼儿时期就诊，第二性征尚未发育难以观察；患者的监护人也因各种原因不接受垂体激素及性激素的检测。本研究中仅患者1因第二性征发育异常接受检查并确诊。

3.5 总结

综合征性耳聋患者借助临床表型诊断的难点常在于患者表型异质性强且接受的检查不全面，因此临床医生识别特异度较高的体征有助于早期筛选可疑的患者。先天性耳聋患者常规行颞骨CT检查如果提示半规管前庭发育不良时，医生对合并耳廓形态结构畸形或眼、鼻、心脏畸形的患者应考虑到CHARGE综合征的可能性。颞骨的影像学检查在辅助诊断技术中尤其重要，CT或MRI分辨率不足或部位缺失可能导致诊断信息不足；听骨链容积重建或面神经曲面重建等技术，有助于进一步补充完善精细结构的信息。结合基因诊断技术，有助于早期诊断并制定合理的治疗方案、预估手术难度、合理评价治疗效果。