吴 熙，张 明，张建奇，张基昌

(吉林大学第二医院 心血管内科,吉林 长春130041)

冠状动脉粥样硬化性心脏病指冠状动脉发生粥样硬化引起管腔狭窄或闭塞，导致心肌缺血、缺氧或坏死而引起的心脏病，简称冠心病(CHD)。随着我国经济和社会水平提高，老龄化日益严重，其发病率也在逐年提升，因此研究动脉粥样硬化机制，寻找有效的治疗手段尤为重要。近年来，人们逐渐认识到心外膜脂肪组织(EAT)在冠状动脉疾病(CAD)的发生、发展和预后中的重要作用[1]。现就EAT对冠状动脉影响研究进展进行综述。

1 EAT的解剖及生理学

EAT位于心肌和心包脏层之间，主要位于室间沟及房间沟内，围绕着冠状动脉主干、心房、右心室游离壁和左心室心尖。EAT在胚胎学和形态学上与内脏脂肪有相似之处，都起源于内脏脊膜中胚层,由脂肪细胞、神经和结节组织、炎性细胞、间质细胞和免疫细胞组成[2]。在生理条件下，EAT覆盖了约80%心脏表面积，重量约占整个心脏的20%。在EAT与冠脉及心肌之间没有筋膜或其他组织[3]，所以EAT分泌的细胞因子可直接作用于冠脉或心肌。

正常生理条件下，EAT对心血管活动的基本功能有缓冲过高血浆脂肪酸水平的损害、提供心肌能量、提供机械保护、产热保护心肌和冠脉，另外，EAT可以通过分泌血管活性因子如瘦素、脂联素、一氧化氮、网膜素-1和肾上腺髓质来调节冠脉血管压力[4]。EAT各种生物活性因子不仅可以对冠脉和心肌产生保护作用，在病理情况下，可能通过促进动脉粥样硬化在冠心病的发病机制中发挥重要作用。

2 EAT与CAD的临床研究

多项临床研究表明，EAT与CAD的发生密切相关。在多数研究中，均用厚度或者体积来量化EAT。在一组79例的尸检病例的评估中，研究人员发现较大的EAT厚度与三支冠状动脉的早期动脉粥样硬化发展显著相关[5]。在一组老年稳定患者中，冠状动脉评分(CCS)与EAT容量和Annexin-A2/FetuinA信号相关，提示EAT可能在冠心病晚期协调促钙化条件[6]。EAT不仅参与了CAD的早期，也参与了CAD的晚期过程。同时有研究发现EAT厚度增加独立预测不良心脏事件，包括心肌梗死和心血管死亡[7]。在EAT体积与冠状动脉斑块类型的相关性研究表明，在冠脉狭窄超过50%以及存在非钙化斑块情况下，EAT容量较大，这些数据表明，EAT与冠状动脉粥样硬化和潜在的危险类型的斑块发展有关[8]。在无冠心病病史的2型糖尿病患者中，左房室沟EAT容量是冠心病的独立预测因子，可用于识别可能需要早期冠心病干预的2型糖尿病患者[9]。近来也有关于EAT密度相关的研究，密度可指示某些组织特征，有助于揭示EAT在CAD中的作用。在一项包含614名心血管疾病高危患者的回顾性队列研究中发现，EAT衰减与EAT容量显著相关，当冠状动脉钙化(CAC)评分增加时，EAT衰减逐渐增加，同时EAT密度减少与冠心病危险因素密切相关，包括年龄、性别、BMI、总胆固醇、中性粒细胞/淋巴细胞比率和CAC评分，提示较高的EAT衰减与较高的CAD风险有关，但是，EAT衰减与显著的冠状动脉病变和三支血管斑块无关[10]。另一项类似的研究也表明EAT密度降低和EAT容量增加与冠状动脉钙化、血清斑块炎症标志物水平和主要不良心脏事件(MACE)相关，而且EAT密度与MACE有更强的相关性，提示EAT功能障碍可能与早期斑块形成和炎症有关[11]。

3 EAT与CAD之间关系可能机制

有一些可能的病理生理过程将EAT与CAD联系起来。研究中发现，动脉粥样硬化斑块在被EAT包围的冠状动脉区域更为普遍，而与EAT接触较少的心肌内(如心肌桥)节段基本上不受动脉粥样硬化影响[12]，这提示EAT可能通过内分泌或旁分泌方式促进动脉粥样硬化的发生。

3.1 EAT中的炎性改变

EAT的炎症状况对心脏和冠状动脉血管功能有决定性的影响[13]。脂肪组织炎症发生的主要机制是循环免疫细胞的浸润[14]。巨噬细胞聚集增强脂肪组织的慢性炎症，CAD患者EAT组织中促炎性细胞因子的表达与M1/M2巨噬细胞比值呈正相关，抗炎细胞因子的表达与M1/M2巨噬细胞比值呈负相关，M1/M2巨噬细胞比例较非CAD患者明显改变，表现为MI极化增多，提示巨噬细胞可能与冠状动脉粥样硬化有关[15]。在有非钙化冠状动脉斑块(NCP)的EAT患者较无NCP的患者有更广泛的巨噬细胞浸润，也提示其促动脉粥样硬化作用[16]。另一项相关研究也得到相似的结论，即巨噬细胞浸润增强和M1极化增加，这与轴突导向因子-1(Netrin-1)表达增加有关，这项研究表明Netrin-1参与了EAT在冠状动脉粥样硬化中的慢性炎症的起始阶段或协助其发展[17]。CAD患者心外膜脂肪组织中T淋巴细胞数量也高于非CAD患者，总淋巴细胞和B细胞数量高于无CAD患者，而NK细胞数量较低，这些改变可能导致局部炎症和冠状动脉粥样硬化的发展[18]。心外膜脂肪细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞数量的增加会放大促炎细胞因子的分泌，如肿瘤坏死因子α、单核细胞趋化蛋白-1、白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6和抵抗素，所有这些细胞因子都促进动脉粥样硬化的形成[2]。最近，在一项研究冠心病合并急性冠状动脉综合征和不合并急性冠脉综合征EAT中IL-1β和白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-1RA)之间水平平衡的研究中表明，急性冠脉综合征可能与IL-1RA对IL-1β活化相关的强大炎症效应的反调节作用丧失有关[19]。

EAT中微生物环境的改变也被证实对其炎性状况产生影响。研究表明在非ST段抬高急性冠脉综合征患者中，EAT含有潜在的动脉粥样硬化前细菌，这些细菌可能刺激炎性小体激活，形成反馈循环，最终导致斑块不稳定，这项研究首次调查了EAT的微生物环境：在存在稳定和不稳定斑块患者之间，EAT中微生物的数量和种类都存在显著差异，同时证实了炎性小体在ACS患者EAT中上调[20]。

在一项涉及转录水平方面的研究表明：与皮下脂肪组织相比，EAT是一种具有代谢活性和促炎症特征的组织，其炎性增强，而抗炎性miRNA受到抑制，miR-103-3p/CCL13可能是参与EAT功能和CAD关系的新因子，这也说明了EAT在转录水平的炎性级联的过度激活，抗原提呈途径、炎性细胞之间增强的通讯以及趋化因子信号(CCL5、CCL13和CCL5R)是其显著的特征，这种CAD特异性的EAT特征可以诱导或至少维持全身炎症反应，并有可能促进冠状动脉粥样硬化[21]。

3.2 EAT中细胞因子/脂肪因子的失衡

EAT是具有强大分泌功能的脂肪组织，其分泌的细胞因子/脂肪因子可以直接作用冠脉或心肌。EAT分泌的保护性脂肪因子和致病性脂肪因子之间的失衡与人类冠状动脉粥样硬化的发展密切相关[22]。

瘦素是一种与超重和心血管疾病相关的脂肪因子，具有诱导内皮功能障碍作用，Zhang T等人的研究表明CAD患者EAT和皮下脂肪组织(SAT)中瘦素表达均增高，EAT中瘦素的表达是邻近动脉冠状动脉粥样硬化的独立危险因素，而SAT中的瘦素表达与此无关[23]。在CAD患者中，EAT中一种抗动脉粥样硬化的脂肪因子脂联素蛋白水平显著降低，且与线粒体氧化磷酸化能力呈正相关，这提示EAT中线粒体氧化磷酸化能力受损与EAT中脂联素浓度降低和冠状动脉粥样硬化的严重程度密切相关[24]。EAT中有害因子增加和损伤因子减少可能在其与CAD关系中起重要作用。

既往研究表明，稳定型冠心病患者分泌型卷曲相关蛋白4(SFRP4)与糖和甘油三酯代谢受损有关，在一项测试CAD患者的EAT来源和循环中SFRP4水平的研究中，CAD患者EAT来源和循环SFRP4表达水平升高，EAT中SFRP4mRNA水平和血浆SFRP4浓度与CAD的存在独立相关[25]。另外，在一项关于具有抑制慢性炎症，抑制动脉粥样硬化和其他代谢紊乱功能SFRP5与其受体无翅型家族成员5a(Wnt5a)的研究中发现，CAD组EAT和血清中SFRP5水平低于正常对照组，Wnt5a水平高于正常对照组，低SFRP5和高Wnt5a水平与冠心病的存在相关，独立于其他传统的危险因素[26]。这些研究提示新型脂肪因子SFRP4及SFRP5在CAD发展过程中的作用。

4 结语

EAT在CAD的发生发展中起着重要的致病作用，EAT量及密度被认为是冠心病的强大预测因子，但EAT在预测心血管风险临界值尚未得到很好的定义。在EAT的测量之中也不可避免的会出现误差。在研究EAT与相关细胞因子的相互关系时，也无法明确EAT改变与其因果关系。另外由于伦理原因，更深入对人体EAT的研究可能也受到限制。虽然EAT促动脉粥样硬化的具体机制目前仍不清楚。但是对EAT促进冠心病的具体机制的研究有助于揭示心血管治疗新的靶点，同时，针对EAT方面的治疗方式可能会成为治疗冠心病新的途径。