杨思维，张致远，苏天昊，胡跃峰，李震冯，金 龙

(首都医科大学附属北京友谊医院放射介入科，北京 100050)

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma， HCC)具有高发病率、高死亡率特点。多数HCC具有肝纤维化背景。现有HCC临床分期多以原发病灶特征、患者身体状态、血管侵犯和肝外扩散情况为依据，尽管肝纤维化程度可能影响HCC预后[1-4]，但目前各临床分期并未考虑此点。既往文献[5]报道，肝纤维化程度影响肝切除术后HCC患者预后，但其对经射频消融治疗后单发HCC患者长期预后影响的研究较少。本研究观察肝纤维化程度对经射频消融治疗后单发HCC患者长期预后的影响。

1 资料与方法

1.1 数据来源 研究对象数据来源于美国国立癌症研究所监测、流行病学和结果数据库(the surveillance, epidemiology and end results database，SEER)，以SEER*Stat 8.3.8软件收集。

1.2 纳入标准 ①2004—2015年诊断的单发HCC患者，年龄≥18岁；②经病理检查确诊HCC，病理类型采用国际疾病分类第3版(ICD-O3)代码C22.0，组织学代码为SEER codes 8170～8175；③治疗方式为射频消融，代码SEER codes 16；④随访终点为病因特异性生存期(cause specific survival， CSS)；⑤患者信息如年龄、性别、诊断年份，肿瘤长径、治疗时肝纤维化评分、甲胎蛋白(alpha fetal protein, AFP)水平、分化程度、血管侵犯情况及CSS等数据均完整。排除标准：存在肝外转移或重复癌。

1.3 相关定义 SEER基于肝组织活检、根据Ishak评分系统[1]进行肝纤维化评分(fibrosis score, FS)，0～4分为无或轻-中度肝纤维化，5～6分为重度肝纤维化。CSS定义为从确诊到肿瘤相关原因死亡或随访结束时的生存期。AFP>20 ng/ml为AFP升高。按照TNM分期，血管侵犯包括微血管侵犯和大血管侵犯，前者指病理学或影像学所见微血管侵犯，后者指肿瘤侵犯肝静脉或门静脉一级属支。

1.4 统计学分析 采用SPSS 26.0统计分析软件。计量资料以±s或中位数(上下四分位数)表示，计数资料以频数表示。采用独立样本t检验或Mann-WhitneyU检验比较连续变量，以χ2检验或Fisher精确概率法进行分类变量间比较。生存分析采用Kaplan-Meier法，以对数秩检验比较。经等比例风险验证后，将COX单因素分析中P<0.10的变量纳入COX多因素分析，得到各变量的风险比(hazard ratio,HR)和95%CI。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 共纳入363例经射频消融治疗的单发HCC患者，其中74例(74/363，20.39%)FS 0～4分(FS 0～4分组)，289例(289/363，79.61%)5～6分(FS 5～6分组)。随访时间12～42个月，中位随访时间24个月。除肿瘤侵犯血管(P=0.046)外，FS 0～4分组与FS 5～6分组间患者年龄、性别、肿瘤病理类型、肿瘤长径、N分期及AFP水平与分化程度差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表1。

2.2 预后分析 全部患者中位CSS 24个月，1、3及5年累积生存率分别为74.70%、30.60%及11.00%。见图1。单因素分析结果显示，FS 5～6分、血管侵犯、AFP升高及肿瘤长径>3 cm、N分期是CSS下降的影响因素；多因素分析结果显示，FS 5～6分(P<0.001)、血管侵犯(P=0.041)、AFP升高(P=0.042)及肿瘤长径>3 cm(P=0.026)是CSS下降的独立危险因素；见表2。

2.3 亚组分析肝纤维化程度对生存期的影响 FS 0～4分组患者1、3、5年累积CSS生存率分别为83.80%、48.60%和21.60%，FS 5～6分组分别为72.30%、26.00%和8.30%。FS 0～4分组患者中位CSS(33个月)较FS 5～6分组患者(22个月)延长11个月(χ2=12.217，P<0.001)。

表1 FS 0～4分组与FS 5～6分组经射频消融治疗后单发HCC患者一般资料比较

表2 363例经射频消融治疗后单发HCC患者CSS影响因素的单因素和多因素分析结果

肿瘤未侵犯血管患者的中位CSS为26个月。FS 0～4分组肿瘤未侵犯血管患者中位CSS(38个月)较FS 5～6分组(22个月)延长16个月(χ2=5.945，P=0.015)。伴血管侵犯患者中位CSS降低至21个月，FS 0～4分组CSS(29个月)较FS 5～6分组(20个月)延长9个月(χ2=4.463，P=0.035)。肿瘤侵犯微血管和大血管时，患者中位CSS分别为22个月和18个月。肿瘤侵犯微血管时，FS 5～6分组(22个月)中位CSS较FS 0～4分组(32个月)降低10个月(χ2=5.877，P=0.015)；肿瘤侵犯大血管时，FS 5～6分组患者中位CSS(12个月)与FS 0～4分组(18个月)差异无统计学意义(χ2=0.260，P=0.610)。

肿瘤长径≤3 cm患者中位CSS为27个月，肿瘤长径>3 cm者为21个月(χ2=4.239，P=0.040)。进一步分析发现FS 0～4分组肿瘤长径≤3 cm、>3 cm患者的中位CSS(42个月和32个月)较FS 5～6分组(25个月和19个月)分别延长17个月(χ2=5.217，P=0.022)和13个月(χ2=7.597，P=0.006)，见图2。

3 讨论

射频消融是治疗早期HCC的一线方法[6-9]，用于不可切除HCC具有降低肿瘤负荷、改善预后的作用[10-12]。本研究结果显示，FS 5～6分的重度肝纤维化患者较FS 0～4分的无或轻-中度肝纤维化患者中位CSS降低11个月；通过COX多因素分析和亚组分析调整其他影响预后的混杂因素后发现，重度肝纤维化仍影响预后，即对经射频消融治疗后单发HCC患者，肝纤维化程度是其生存期的独立影响因素。

HCC患者生存期主要取决于肿瘤特征和肝功能状况。巴塞罗那临床肝癌(Barcelona clinic liver cancer， BCLC)分期或中国肝癌分期(China liver cancer staging, CNLC)均采用Child-Pugh评分评估肝功能状态，但肝功能代偿期患者包含不同程度肝功能储备人群，仅Child-Pugh评分不足以完全评估肝功能状态。既往研究[13]表明，相同Child-Pugh分级HCC患者肝纤维化严重程度差异较大，而Child-Pugh评分对终末期肝病事件的提示作用也十分有限[14]。肝纤维化程度与不同临床分期HCC患者短期复发和长期预后不良均有关[5,15-16]。肝纤维化影响HCC患者预后的机制复杂，可能包括：①随纤维化进展，肝脏相关事件(包括肝硬化失代偿、HCC发生及肝脏病因死亡)累积发病率显著增加[17]；②HCC发展过程中，持续炎症状态是患者预后危险因素，严重肝纤维化伴随的长期炎症状态促进肿瘤细胞表型变化、血管形成、增殖和侵袭[18]；③肝纤维化是肝脏慢性损伤和细胞外基质蛋白积聚共同作用的结果，而肝纤维化背景下的异常肿瘤微环境，如肿瘤相关成纤维细胞形成、肝星状细胞激活及瘤旁肝纤维化组织基因表达等均促进HCC发生、发展[19-20]。

目前常用HCC临床分期指南均将肿瘤侵犯血管视为疾病进展和不良预后的关键因素，尤其是侵犯大血管。本研究154例肿瘤侵犯血管，其中23例肿瘤侵犯大血管，根据肿瘤是否侵犯大血管进行生存分析，结果显示差异无统计学意义，可能与样本量较少有关。因局部治疗效果多缺乏病理学评估，肿瘤侵犯微血管对接受局部治疗患者预后的影响鲜有报道。程馨玉等[21]认为肿瘤侵犯微血管增加患者死亡风险。本研究中肿瘤侵犯微血管的FS 0～4分组患者中位CSS较FS 5～6分组延长10个月，与程馨玉等[21]报道相符。

本研究的局限性：由于SEER数据库提取资料受限，未能获得相关影像学资料；未分组评价部分肿瘤标志物、化疗情况及分子靶向治疗等重要临床资料，可能导致结果偏倚。

综上，肝纤维化程度是经射频消融治疗后单发HCC患者远期预后的影响因素。HCC发生、发展是极为复杂的病理过程，其中涉及诸多机制和影响因素，有待进一步探索。