石东旭 李建厂

滨州医学院附属医院，山东 256603

急性白血病是造血干细胞的恶性克隆性疾病，主要是骨髓中异常的原始细胞及幼稚细胞大量增殖并抑制正常造血，可广泛浸润肝、脾、淋巴结等各种脏器。而SET基因在急性白血病发生和发展过程中扮演着一定的角色，其扮演的角色主要通过不同的通路诱导急性白血病的发生和发展［1］。因此通过对SET基因的研究将有助于探究急性白血病的发病机制，并对其治疗和预后有重要作用。

1 SET基因

1992年，Von Lindern等首次在急性未分化白血病患者的9号染色体上发现了SET-CAN融合基因，并分离鉴定出SET基因。SET基因位于9号染色体q34.11臂上，由11个外显子组成，共12 742 bp，编码SET蛋白。

SET蛋白作为机体内的一种重要的细胞因子，其存在多种真核细胞中，主要位于细胞核内，参与并介导多种细胞信号转导通路，并且在调控DNA复制、染色质重塑、基因转录、DNA修复、迁移和细胞周期进程发挥重要作用［2-4］。

2 SET基因在急性白血病发病机制方面的研究

2.1 SET与急性淋巴细胞白血病

2.1.1 SET-CAN融合基因导致急性T淋巴细胞白血病的机理研究 SET基因在急性淋巴细胞白血病中通常与CAN基因形成SET-CAN融合基因，然后再介导急性淋巴细胞白血病的发生。其作用机制主要为SET-CAN融合基因和 NPM1c基 因 在 HOX簇 区 结 合 ，通 过Nucleopin-CRM1（细胞染色体维持蛋白1，chromosomal regino maintenance 1）或NES-CRM1的相互作用，招募广泛的癌蛋白，激活HOX基因，进而导致HOX基因的异常表达，影响人体正常的造血功能。SET-CAN融合基因转录所产生的蛋白质还可通过促进HOXA基因转录，形成HOXA蛋白质，进而抑制T细胞分化。该融合基因还可以直接与P53基因结合，通过乙酰化抑制P53的激活，使细胞周期阻滞在G1/S期，进而下调白血病细胞的凋亡及损伤修复［3］。SET-CAN融合基因与P53基因结合的同时还能与NM23-H1基因结合，增加AP-1转录因子活性，激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，进而抑制DNA断裂成单链的活性。SET-CAN融合基因可以通过上调促癌基因BCL-2，并下调抗癌基因BAX和Caspase3，影响内源性凋亡途径，进而促进肿瘤细胞的转移，最终可导致急性T淋巴细胞白血病的发生［5］。而最近Yang等［6］报道了3例急性T淋巴细胞白血病的患者携带SET-CAN融合基因，均对大剂量糖皮质激素化疗无效。有研究显示SET-CAN融合基因可介导组蛋白H3的乙酰化，使其在乙酰化过程中存在部分丢失，这可能是部分急性淋巴细胞白血病产生糖皮质激素耐药的一个潜在机制。但SET-CAN融合基因导致急性T淋巴细胞白血病更为详细的分子机制现还不十分清楚。

2.1.2 SET-CAN融合基因过表达的免疫学表现 Zhu等［7］研究发现SET-CAN融合基因的急性T淋巴细胞白血病最显著的免疫表型是极不成熟的原始细胞，其可能是分化早期的造血细胞中发生了恶性转化，此外，Zhu等［7］还发现过度表达的SET-CAN融合基因的急性T淋巴细胞白血病的骨髓中白细胞比例中位数增高，其推测可能反映了SET-CAN融合基因过表达的急性T淋巴细胞白血病处于高增殖的状态。周箭等［8］研究显示过度表达的SET-CAN融合基因的急性T淋巴细胞白血病患者中均表达T细胞免疫标志CD5、CD7、胞质CD3（cyCD3），同时表达一些髓系特异性抗原。而SET-CAN融合基因用常规染色体核型分析很难检测出来，但应用荧光原位杂交技术（FISH）检测分析却可以检测到大多数。

2.1.3 过度表达的SET-CAN基因的急性淋巴细胞白血病的临床表现 过度表达的SET-CAN融合基因的急性淋巴细胞白血病多为急性T淋巴细胞白血病［6］，较少出现于急性B淋巴细胞白血病。过度表达的SET-CAN融合基因的急性T淋巴细胞白血病常表现为淋巴结、脾脏或肝脏肿大和纵膈受累，且在已报道的病例中以中青年患者较为多见［9］。而在Chae等［10］研究中显示过度表达的SET-CAN融合基因与未表达的SET-CAN融合基因的患者相比，过度表达的SET-CAN融合基因的患者表现出明显的皮质类固醇和化疗耐药性增加，但两者对造血干细胞移植后的临床结果无明显差异。

2.2 SET与急性髓细胞性白血病

2.2.1 SET基因导致急性髓细胞性白血病的致病机理 近来对于急性髓细胞性白血病的研究中发现，蛋白磷酸酶2A（PP2A）在急性髓细胞性白血病的发生和发展中起到重要作用。PP2A在急性髓细胞性白血病中反复失活，导致细胞内的稳态失活，促进白血病细胞的增殖。而PP2A的抑制剂主要有2种，分别为酸性核磷蛋白32A又称PP2A抑制剂1［11］和SET蛋白又称为PP2A抑制剂2。其中SET蛋白在急性髓细胞性白血病对于PP2A抑制表现较为明显。

2.2.2 在急性髓细胞性白血病中影响SET基因的过表达因素 Arriazu等［12］研究表明p38β对SET基因的过度表达产生重要影响。p38β对SET基因的影响主要通过2种方式，其一是可以与SET结合蛋白1（SETBP1）相结合，一起作为SET的稳定蛋白，使SET蛋白不会被蛋白酶水解；其二则是调节CK2介导的SET磷酸化并促进其转位到细胞质，从而降低PP2A活性，进而使白血病细胞产生和增殖。Cristóbal等［13］研究发现EVI1基因也是调控SET基因产生过表达的重要影响因素，过度表达的EVI1基因可使SET基因产生过表达进而使白血病细胞增殖。miRNA-199b的异常表达也可能与SET过表达存在一定的相关性。Pippa等［14］定义了SET基因的最小启动子区域，并发现了一个新的由转录因子YC、SP1、RUNX1和GATA-2组成多蛋白转录复合物，其可以激活急性髓细胞性白血病中SET的过表达，其中MYC发挥重要作用。转录因子MYC加强了多蛋白转录复合物的其他3个转录因子的表达，并支持他们招募到SET的启动子。此外，还发现在急性髓细胞性白血病患者中SET的表达与转录因子MYC、RUNX1和GATA-2呈显著正相关，表明了转录因子MYC、SP1、RUNX1和GATA-2是急性髓细胞性白血病中SET表达的关键转录调控因子。

2.2.3 SET过表达的急性髓细胞性白血病的预后 目前对急性髓细胞性白血病患者的诊断及预后的临床评估常用染色体核型分析的方法，而Cristóbal等［13］研究表明SET的过表达与急性髓细胞性白血病的染色体预后不良核型有关。刘洋等［15］研究发现SET基因表达水平与完全缓解率呈相关性，SET基因过度表达的患者缓解率明显低于SET低表达的患者。所以SET基因的过度表达是急性髓细胞性白血病独立的不良预后因素［16-17］。

3 针对SET基因的靶向治疗

SET基因在急性白血病中过表达，使PP2A受到抑制，影响了其分子传导通路和基因的转录，引起急性白血病细胞的恶性增殖。而现在许多研究将SET基因作为抗白血病的靶点。其中PP2A激活剂可有效抑制SET基因的过表达，明显影响SET-PP2A通路的作用。现研究较深入的PP2A激活剂分别为下列几种。

3.1 FTY720及其衍生物 FTY720是一种鞘氨醇类似物。其可以激活PP2A活性，影响SET-PP2A通路，抑制SET的表达，阻止白血病细胞的生存和发展［18］，但其有严重的心脏毒性，且毒性超过了所需的抗肿瘤剂量。而Arriazu等［12］研究中发现CM-123比FTY720更安全，且没有心脏毒性。CM-123与FTY720对急性髓系细胞性白血病的作用机制相同，并可作为单一药物在体内外抑制急性髓细胞性白血病的细胞增殖活性。SH-RF-177是一种可以有效磷酸化的FTY720类似物，在不诱导1-磷酸鞘氨醇（S1P）受体激活的情况下，干扰SET-PP2A通路，影响急性淋巴细胞白血病的发展［19］。

3.2 COG112及其衍生物 COG112是一种基于短载脂蛋白E-片段的肽，其可以影响SET-PP2A及SET-NM 23-H1的通路，增强PP2A的活性，使白血病细胞的增殖和转移受到抑制。OP449是COG112二聚化后的衍生药物，活性更强。应用OP449可减少PP2A与SET的相互作用，而显著降低急性T淋巴细胞白血病的细胞系的存活率，PP2A活性恢复，c-myc的表达和活性显著降低。同时研究发现酪氨酸激酶靶向药和OP449联合应用在降低急性T淋巴细胞白血病细胞活性方面比单独使用任何一种药物更有效，其中OP449与多维替尼的协同效应最显著，从而为急性T淋巴细胞白血病的患者提供了一种潜在的新治疗策略［20］。

4 展 望

SET广泛存在于人体的组织器官中，其异常表达通过影响不同的分子通路在急性白血病的产生、转移及化疗药物的耐药性中扮演重要角色，其过度表达已成为急性白血病不良预后的重要独立因素。对影响SET基因过度表达的具体分子机制仍不十分清楚。因此，对影响SET基因过表达的分子机制的研究有利于清楚急性白血病的发生、发展及转移，而对SET靶点的抑制剂的研究，也有助于为临床治疗急性白血病提供新的方案。