张珊珊，马佳乐，封继宏，毕明达

1.天津中医药大学，天津301617；2.天津中医药大学第二附属医院，天津300250

肺癌是恶性肿瘤中发病率和病死率最高的肿瘤之一。美国癌症协会一项研究表明，在全球所有肿瘤发病人数中，肺癌约占13%，欠发达地区比发达地区所占比例约高出0.8%［1］。我国癌症登记处（NCCR）的数据显示，原发性肺癌在2015—2018年的所有癌症中发病率和病死率连续位居第一［2］。肺癌的病因至今不完全明确，危险因素有吸烟、职业环境接触、遗传、大气污染等。临床常用手术、放化疗、介入、靶向、中医等治疗方式［3］。

肺癌与中医“肺积”“咯血”“息积”“胸痛”等病症类似。目前对肺癌的辨证论治虽尚未统一，但中医学者运用中医药阻止肺癌的发生、发展及减轻西医放化疗的不良反应，效果显著。上海名中医徐振晔教授从事恶性肿瘤临床研究40余年，擅长运用古方益气养精、解毒散结、补肾生髓，并取得了很好的疗效［4］。随着科学的进步，专家及学者在细胞分子水平上探究中医药治疗肺癌的机制越来越多，多项研究已经证实，中医药可通过一些信号通路发挥作用。本文通过检索近几年的研究文献，对中医药所涉及的信号通路进行总结，为进一步研究提供参考。

1 MAPK信号通路

1.1 MAPK信号通路的传导及与癌症的关系

MAPK信号通路是在真核细胞中具有重要信号介导作用的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，包括ERKs、JNK、p38MAPK等3条信号介导通路。癌基因和蛋白可激活MEKs，使ERK1/2发生磷酸化，以调控基因转录、相关蛋白合成以及肿瘤细胞增殖、凋亡［5］。

JNK是一类应激活化蛋白激酶，可被机体的应激反应所释放的细胞因子激活，活化的JNK通过调控相关转录因子，以影响癌基因表达、细胞分化、凋亡［6］。p38在细胞中具有重要的信号传导作用，可被MAPK信号通路激酶、T细胞受体和TAB1激活。活化的p38可对肿瘤细胞的周期进行干预［7］。

1.2 中药对MAPK信号通路的影响研究表明，白花蛇舌草水提物可以下调抑制p38、Erk、JNK蛋白的磷酸化水平，从而阻断肺癌细胞MAPK信号通路的激活，减缓肺癌细胞体内外增殖［8］。川芎嗪能下调MAPK通路中ERK的表达，并升高JNK和P-38在蛋白水平的表达，促进肺癌顺铂耐药细胞株A549/DDP的凋亡［9］。雷公藤甲素可上调p-ERK/ERK蛋白水平，从而抑制肺癌A549细胞增殖［10］。芦荟素能明显降低p38 MAPK通路中p-Cdc25B和p-Hsp27蛋白的表达，减慢非小细胞肺癌A549细胞增殖［11］。

益肺解毒汤是周仲瑛教授治疗肺癌的经验方，由北沙参、麦冬、太子参、山慈菇、泽漆、猫爪草、肿节风等组成。王珊珊等［12］在研究其药理作用时发现，益肺解毒汤可以上调p-jnk、p-p38MARK、p-erk蛋白表达，证明益肺解毒汤治疗肺癌的功效可能与其激活JNK、p38 MAPK、ERK信号通路有关。王子卿等［13］研究发现，二陈汤加沙参、麦冬可以下调Lewis肺癌小鼠VEGFR-2、p-JNK蛋白表达，抗肿瘤血管生成。金复康口服液由黄芪、北沙参、麦冬、女贞子、石上柏等组成，在临床上可以治疗肺癌气阴两虚证。研究发现，金复康可以升高MAPK信号通路中JNK和p38的蛋白磷酸化水平表达，促进A549细胞晚期凋亡［14］。

MAPK信号通路是细胞内信号传导的主要途径。目前有很多化疗药物都可作用于该通路并已应用于临床，许多专家认为利用MAPK信号通路可对肺癌进行有效治疗。但MAPK信号通路各组成成分之间关系复杂，今后还需研究MAPK信号通路的相关蛋白在肺癌中的作用及潜在的分子机制，发现新的药物作用靶点，为肺癌的治疗提供新途径。

2 W nt/β-catenin信号通路

2.1 W nt/β-catenin信号通路的激活及与癌症的关系Wnt蛋白家族是上游的启动因子，β-catenin则是Wnt中的关键蛋白。正常情况下，Wnt蛋白未与相关受体结合，β-catenin处于抑制状态。当Wnt配体与相关受体结合后，Wnt信号刺激CK1、GSK-3β，发生LRP磷酸化，导致β-catenin降解功能失常，大量β-catenin进入细胞内，对肿瘤细胞增殖、转移、凋亡进行干预［15］。

2.2 中药对W nt/β-catenin信号通路的影响研究证实，川芎嗪可下调A549细胞中β-catenin、cmyc、PCNA和MMP-9蛋白水平，调节Wnt信号通路抵抗细胞侵袭和迁移，抑制肺癌细胞增殖［16］。周微等［17］通过实验发现，莪术醇可以下调β-catenin、TCF4和CyclinD1蛋白的表达，并且检测不同浓度的莪术醇对非小细胞肺癌A549细胞活性的影响，发现当莪术醇浓度 ＞120μmol·L-1时，A549细胞的存活量明显减少。

肺岩宁方由生黄芪、黄精、山慈菇、重楼、淫羊藿、女贞子等组成，是徐振晔教授临床治疗非小细胞肺癌的经验方，具有解毒散结、抑癌抗癌的功效。康小红等［18］通过实验发现，肺岩宁方可下调MALAT1蛋白表达，升高E-cadherin蛋白表达，并下调细胞核中β-catenin的蛋白表达水平，调节Wnt/βcatenin通路，抑制肺癌细胞的扩散。

目前，中医药在干预Wnt/β-catenin信号通路的研究方面较为薄弱，主要以COX-2、β-catenin、GSK-3β等蛋白为主，对相关的因子和其他蛋白研究较少，这也是今后中医药研究的方向。

3 TGF-β/Smads信号通路

3.1 TGF-β/Smads信号通路的传导及与肺癌的关系转化生长因子-β（transforming growth fuctorβ，TGF-β）既是肺癌转移诱导因子，又是肺癌细胞抑制因子，在肺癌的不同阶段，对肿瘤细胞的影响不同。肺癌早期，TGF-β可干预癌细胞增殖，而肺癌晚期，TGF-β则诱导癌细胞发生转移［19］。TGF-β通过Smads家族进行信号传导，TGF-β与相关受体结合，使Smad2/3蛋白磷酸化后，将TGF-β信号传入细胞核，激活多种细胞因子。Smad4是结合性蛋白，可将TGF-β信号传导至Smads蛋白，Smad7蛋白的异常可以负向调节TGF-β/Smads信号通路［20］。

3.2 中医药对TGF-β/Smads信号通路的影响

研究显示，益气除痰方可下调肺癌细胞MALAT-1的表达，降低TGF诱导的Smad2/3蛋白磷酸化，阻止肺癌细胞发生上皮间质转化［21］。潘一诺等［22］在探究黄芪建中汤对肺癌的作用时发现，黄芪建中汤含药血清能减少肺腺癌A549细胞株增殖，可能与其下调Smad3蛋白、上调smad7蛋白的机制有关。还有研究表明，清燥救肺汤可下调肺癌模型鼠肺组织中TGFβ1、Smad2等蛋白的表达，调控TGF-β1/Smad2等信号通路，阻止肺癌的增殖及转移［23］。消岩汤在临床上经常用于肺癌的辅助治疗，具有消肿散结、益气等功效。有研究表明，消岩汤可下调p-Smad3、TGFβ、MMP-9等表达，进而阻碍TGF-β/Smad3信号通路的传导，阻断非小细胞肺癌的转移［24］。

灸法具有散寒通络、扶正助阳、祛湿等作用，研究显示，利用培土生金法艾灸肺癌小鼠中府和足三里穴，结果提示，灸法与化疗药物可降低Lewis肺癌小鼠血清白细胞介素-8（interleukin-8，IL-8）、TGF-β1、血管内皮生长因子（vascular endothelical growth factor，VEGF）表达，进而抑制肺癌的增殖［25］。

利用TGF-β/Smads信号通路治疗肺癌已经成为新手段。中药及灸法、穴位埋线等通过干预TGF-β/Smads信号通路体现了治疗的作用。此外，有研究证明TGF-β家族信号在肿瘤干细胞的维持和分化方面也起着非常重要的作用［26］。针对TGF-β信号通路的深入研究，将为肺癌的临床治疗提供新思路。

4 JAK/STAT3信号通路

4.1 JAK/STAT3信号通路的传导及与肺癌的关系JAK/STAT3信号通路包括上游JAKs家族和下游STATs家族，上游包括TYK2、JAK1及JAK1-3可调控细胞因子，JAK2可以介导配体与受体结合，与肺癌的发生发展有密切联系［27］。上游JAK与STAT蛋白结合，发生磷酸化，随后多种细胞因子可通过激活后的STAT蛋白进入细胞核。STAT3信号通路被激活后，可调控Bcl-2、P21基因的表达，从而影响肺癌细胞的凋亡和增殖，活化后的STAT3可引起细胞因子信号抑制物（suppressor of cytokine signaling，SOCS）转录，使SOCS与JAKs、STATs磷酸化的位点结合，抑制JAK/STAT信号通路传导［28］。

4.2 中药对JAK/STAT3信号通路的影响研究显示，番泻苷可下调STAT3和ERK1/2的磷酸化水平，激活该信号通路，减轻荷瘤小鼠肿瘤质量［29］。雷俊华等［30］通过实验检测非小细胞肺癌NCI-H1975细胞的存活率及p-STAT3、Bcl-2、p-JAK2等蛋白的表达发现，隐丹参酮联合顺铂可降低STAT3活性，阻止信号通路中JAK2和STAT3的磷酸化，促进肺癌细胞的凋亡。李佳萍等［31］通过实验发现清燥救肺汤能上调Bax蛋白、下调Cyclin D1蛋白表达，抑制JAK2/STAT3信号通路，抑制肺癌细胞增殖。史东萍等［32］在研究益气活血解毒方的药理作用时发现，益气活血解毒方抑制A549/DDP的增殖率与其浓度有关，在中药干预48 h时抑制率最强，并研究其机制发现，益气活血解毒方可干预JAK2、STAT3蛋白及mRNA的表达，说明其干预肺癌化疗耐药的机制可能与调节JAK2-STAT3信号通路有关。

此外，张雪等［33］通过对照实验发现，使用麦粒灸“后三里”穴小鼠的生存率较对照组明显提高，并发现其机制可能是下调小鼠血清中IL-6和STAT3的表达，调节肿瘤内环境，抑制肿瘤的生长。

目前，针对JAK/STAT信号通路抑制剂鲁索替尼、AG490等已应用于临床，但其作用机制仍未阐明，中医药的研究仍然较少，深入进行中医药和JAK/STAT信号通路的相关研究，有助于更好地认识肺癌，为开发新药治疗肺癌提供依据。

5 NF-κB信号通路

5.1 NF-κB信号通路的传导及与肺癌的关系

NF-κB信号通路可以在机体免疫反应和细胞增殖、凋亡等过程中发挥重要作用。NF-κB是细胞内一种重要的转录因子，被IkB激活后可释放炎症反应介质、增加炎性因子的表达，而炎性因子的表达又会使NF-κB信号通路出现持续性的激活，形成恶性循环，可使肺组织出现慢性炎症，炎症微环境可调控癌细胞的凋亡和增殖［34］。

5.2 中药对NF-κB信号通路的影响蛇六谷，即魔芋，性寒，味辛，有小毒，有活血化瘀、化痰散结、消肿等功效，在浙沪地区被广泛应用于抑制肿瘤。研究发现蛇六谷的主要成分魔芋葡甘露聚糖可下调荷Lewis肺癌小鼠脾细胞NF-κB的表达量，进而达到减缓肺癌细胞转移和扩散的作用［35］。另有研究显示穿心莲的主要成分穿心莲内酯可抑制NF-κB信号通路的激活，阻止非小细胞肺癌扩散转移［36］。孙蓓等［37］在探究虎杖苷对肺癌的作用时发现，运用虎杖苷48 h后，肺癌细胞的侵袭力明显下降，NF-κB及LR3、CD44、p-AKT等蛋白TG活性明显降低。说明虎杖苷可通过ART/NF-κB信号通路抑制肺癌A549细胞扩散。司海龙等［38］研究肺岩宁方对肺癌的作用机制时发现，其可下调NF-κB、MMP-2、MMP-9等的表达，阻碍小鼠肿瘤转移。

肺癌患者经常有抑郁等负面情绪，这种情况下中医运用养肺解郁方来治疗，在抗癌的同时给予理气解郁的药物，组成包括:南沙参、北沙参、黄芪、防风、浙贝母、白术、苍术、薏苡仁、石上柏、全蝎、郁金、玫瑰花、合欢皮等。余达等［39］在研究其作用机制时发现，养肺解郁方不仅可降低NF-κB和CREB蛋白的磷酸化，阻止肿瘤的生长，还可上调CREB/BDNF的表达来改善非小细胞肺癌小鼠的抑郁行为。

NF-κB信号通路是非常经典的信号通路，与其他信号通路多有交叉，西医的拮抗剂难以准确抑制其传导，特异性较低。中医药具有多靶点、多层次的特点，将会是干预NF-κB信号通路的主要手段。

6 Notch信号通路

6.1 Notch信号通路的传导及与肺癌的关系

Notch家族包括受体（Notch1、Notch2、Notch3、Notch4）、配体（DLL1、DLL3、DLL4、Jagged1、Jagged2）和CSL-DNA结合蛋白［40］。CSL蛋白家族的复合物可使CSL转录激活，从而激活Notch信号通路［41］。Notch信号通路可控制癌细胞增殖和凋亡，抑制癌细胞生长［42］。

6.2 中药对Notch信号通路的影响姜黄素是从姜黄科植物的根茎中提取的成分，可以抗炎、抗氧化及抗肿瘤。有研究显示，姜黄素可以下调肺癌细胞中Notch1、Hes1蛋白表达，降低肺癌干细胞的增殖率［43］。王敏等［44］通过实验发现鸦胆子苦醇可使细胞内Nrf2、Notch1蛋白表达下调，调节Nrf2-Notch1信号轴，抑制A549、H460细胞的生长。杨国良等［45］发现，益气养阴方可下调Notch1信号受体及配体表达，阻碍Notch信号通路的传导，阻止肿瘤组织的生长。

肿瘤化疗常引起骨髓抑制，使疗效降低。双黄升白颗粒是徐振晔教授治疗化疗后骨髓抑制临床用方，由淫羊藿、生黄芪、女贞子、天花粉、黄精、骨碎补6味中药组成。王立芳等［46］在研究其机制时发现，双黄升白颗粒具有双重作用，不仅可升高骨髓Notch信号通路中Notch1、Notch2、Notch3、CSL的表达，还可抑制其在肿瘤中相关蛋白表达。达到促进骨髓造血干细胞增殖和抑制肿瘤生长的作用。

目前已有Notch信号通路的抑制剂和靶向药物，但Notch信号通路在肿瘤微环境中各部分关系呈网状互相关联，靶向药物很难针对该通路中单一靶点进行治疗。中医药在干预Notch信号通路治疗肺癌的方面研究较少，在中医药和Notch信号通路方面的研究应更加全面揭示其内在联系，为肺癌的治疗提供新的方案。

7 PI3K/AKT/m TOR信号通路

7.1 PI3K/AKT/m TOR信号通路的传导及与肺癌的关系PI3K/Akt/mTOR通路在肺癌的发生发展过程中起重要作用，PI3K是一类异源性二聚体，其下游关键蛋白Akt被激活，可使底物发生磷酸化，进而干预肿瘤细胞的生长。Akt可磷酸化下游靶点mTOR，被活化的mTOR可调控其上游癌基因及抑癌基因的表达水平［47］。抑癌基因PTEN对PI3K/Akt/mTOR通路传导具有抑制作用，若PTEN活性降低或缺失，则会使PI3K/Akt/mTOR通路异常激活，诱导癌细胞增殖［48］。

7.2 中医药对PI3K/AKT/m TOR信号通路的影响姜黄素是从姜黄科植物根茎中提取出的酚类物质，已有研究证实其具有抗肿瘤的作用。李优等［49］通过实验研究发现，使用姜黄素可下调TGF-β1激活的AKT、mTOR蛋白磷酸化，而使用PI3K抑制剂和mTOR抑制剂的结果与姜黄素类似，说明姜黄素可干预PI3K/AKT/mTOR通路影响肺癌细胞的转移。丁志丹等［50］在研究贝母素乙对肺癌的治疗效果时，设置对照实验发现，贝母素乙组肺癌A549细胞p-PI3K/PI3K、p-mTOR/mTOR的蛋白表达明显下调。张星星等［51］在探索芪玉三龙汤对肺癌的疗效时发现，芪玉三龙汤可降低PIK3CA、Akt及mTOR基因的转录和p-Akt、p-mTOR、PDK1及p-PDK1蛋白表达，干预PI3K/AKT/mTOR信号通路，阻止肺癌细胞的增殖和转移。

王琦［52］通过实验研究发现，八宝丹可以下调p-PI3K、p-AKT、p-mTOR蛋白的表达，升高LC3-Ⅱ蛋白的表达。证明八宝丹可以调控PI3K/AKT/mTOR通路从而干预肺腺癌A549细胞的自噬和生长。PI3K/AKT/mTOR信号通路的研究是目前的热点，在其介导的相关蛋白及小分子的研究中进展颇大，中医学者也可以将其作为靶点探索中医药治疗肺癌的机制。

8 结语

肺癌的发生、发展过程非常复杂，是外界因素和机体内部因素共同作用的结果，虽然目前对肺癌的机制尚未完全阐明，但已经证实信号通路、免疫、细胞自噬等都在肺癌的发病中发挥了重要作用。中医药是我国五千年历史文化的结晶。现代探索中医药的治疗作用已经进入微观水平，探讨中医药干预信号通路治疗肺癌的研究越来越多。本文介绍了MAPK（ERKs、JNK、p38MAPK）信号通路、Wnt/βcatenin信号通路、TGF-β/Smads信号通路等作用机制及中医药对该信号通路的影响。此外，Hippo信号通路及Hedgehog信号通路在肺癌的发生发展中同样起到重要作用［53-54］。但现阶段，有关中医药调控Hippo信号通路、Hedgehog信号通路的研究较少，这也是今后中医药治疗肺癌研究的方向。但中医药研究也有不足之处:①中药的产地、炮制方法及用量等都影响着疾病的治疗效果，在细胞分子水平作用亦会有差别；②运用现代医学研究去解释西医生物学的机制，难以直接转入临床，临床疗效证据不足；③实验研究多以小样本为主，样本量小，缺乏循证医学证据支持；④中医药对于细胞分子机制的研究仍相对薄弱，需要进一步深入研究。未来，中医研究可运用现代医学研究方法，结合中医传统思想，从多角度、多层次深入研究中医药治疗肺癌的作用机制，更好地发挥中医药的作用。