翟振伟(综述)，路文盛(审校)

Gitelman综合征(Gitelman syndrome,GS)是一种主要由肾脏远曲小管钠氯协同转运蛋白(natrium chloride cotransporter,NCC)功能障碍所致的以肾失盐性为特征的常染色体隐性遗传病。其患病率估计为10.3/10 000，在亚洲更为普遍[1]。

1 GS的流行病学研究

GS由美国医师Gitelman于1966年首次报道[2]，直至1996年才发现SLC12A3为其致病基因，这才揭开了这一罕见遗传病的神秘面纱。研究进展发现,不同种族、人群的基因突变类型有明显差异。据报道[3,4]，约70%GS患者有2个突变，其中75%是杂合子。18%的患者为纯合子突变[5]。超过45%的GS患者具有复合杂合突变，30%具有单个杂合突变，7%具有3个或更多突变[6]。欧洲人群中GS的杂合子流行率约为1%[7]。而亚洲人群则不然，通过对1 852名日本受试者进行寡核苷酸探针(TaqMan)分析，发现杂合NCC突变的总频率为3.21%[8]。在对中国人群的研究中发现阳性异质突变的总发生率约为3%[9]。T60M和D486N是中国患者最常见的氨基酸突变类型[10,11]，而欧洲人群则以IVS9+1G>T最常见[12]。其次GS在发病率及生化水平上也有显著差异，研究[13]发现女性占比63%,约34%GS患者血清钾<2.5 mmol/L，47%的病例血清钾波动在2.5～3.0 mmol/L之间。但在20%～40%的病例中可检测到正常的血镁水平，5%的患者血清镁水平偏高，57%的患者则出现典型的低血镁[14,15]。由于这种基因突变、生化指标的多样性，加之人们对GS认识不足，给疾病的诊治带来了巨大挑战。

2 GS的病因学研究

2.1GS与SLC12A3基因突变 Simon等[16]在1996年进一步克隆了SLC12A3(该基因编码NCC)的cDNA，不仅从分子水平证实GS与Bartter综合征(Bartter syndrome,BS)的不同，而且也为GS的确诊方法提供了依据。随着对该基因研究的深入，发现GS患者的热点突变为1456G>A，该突变导致了SLC12A3基因第12外显子突变为AA纯合子致病，进而使编码蛋白质的第486位氨基酸由天冬氨酸(Asp)变为天冬酰胺(Asn),导致远端肾小管中的NCC丧失了原有功能[17]，进而出现了以低血钾为主的电解质紊乱。截至目前确诊的SLC12A3基因突变位点74个，涉及500多种不同的变异，内含子、外显子区均有发现突变[18,19]。其突……