张懿 综述 孙兴怀 王中峰 审校

1复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科，上海 200031；2复旦大学脑科学研究院 医学神经生物学国家重点实验室，上海 200031

生长抑素又称生长激素释放抑制因子(somatotropin release-inhibiting factor，SRIF)，最早在山羊的下丘脑中被发现，因其具有抑制生长激素释放的功能而得名。SRIF广泛分布于中枢和外周神经系统，可由神经内分泌、炎症和免疫细胞在不同的刺激下产生。SRIF作为一种重要的神经递质、神经调质和神经营养因子，通过激活5种特异的G蛋白偶联受体，即生长抑素受体(sst1-sst5)而发挥作用。在中枢神经系统，SRIF调控多种激素的释放，影响神经递质释放和细胞增生，从而参与多种生理活动，如记忆、认知和运动调控等。此外，SRIF也参与多种神经系统疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病和癫痫等的病理过程[1-3]。视网膜是中枢神经系统的一部分，近年来的研究发现，SRIF及其受体在视网膜中广泛表达分布，并发挥重要作用。本文就SRIF在视网膜中的生理调控和神经保护作用研究进展进行综述。

1 SRIF及其受体

SRIF有2种天然活性形式，分别为14和28个氨基酸残基组成的环形肽，即SRIF14和SRIF28。SRIF28在结构上为SRIF14的N-端延长14个氨基酸，但其活性部分与SRIF14并无差异。斑马鱼有6种不同的SRIF基因，人类只有1种[4]。哺乳动物SRIF14和SRIF28由同一基因编码的前体蛋白经不同剪切修饰而成，它们在不同细胞上的表达有所差异，但功能基本一致。

SRIF受体共有5种(sst1～sst5)，均为7次跨膜的G蛋白偶联受体，其中，sst2因基因产物的不同剪接产生sst2A和sst2B2个亚型。SRIF通过偶联细胞膜表面的不同受体，调控胞内第二信使，从而介导多种生物学效应。

2 SRIF及其受体在视网膜的分布

在视网膜中，SRIF主要表达于无长突细胞和部分视网膜神经节细胞(retinal ganglion cells，RGCs)，而SRIF受体则广泛分布于视网膜的多种细胞[5]。特异性抗体研究发现，sst1在大鼠、小鼠和兔的视网膜均有表达，且主要分布在内核层的无长突细胞、神经节细胞层的移位无长突细胞和少量RGCs上[6]。在人视网膜中，sst1主要表达于RGCs、内核层的一些神经元和视网膜色素上皮细胞上[7]。sst2最早在兔视网膜中被发现，也是目前研究最多的SRIF受体。sst2A主要表达于兔视网膜的无长突细胞和视杆双极细胞膜上，而且在视杆双极细胞的轴突上表达更丰富；在大鼠和小鼠视网膜中，sst2A主要分布于视锥细胞、水平细胞、双极细胞和无长突细胞上，在大鼠视网膜Müller细胞上也有表达。sst2B的表达研究相对较少，有报道称其在大鼠视网膜的双极细胞、视锥和视杆细胞上有表达，但在兔的视网膜上未检测到sst2B的表达[8]。在低等脊椎动物蝾螈视网膜中，sst3主要分布于视杆和视锥细胞上；尽管在哺乳动物的视网膜上检测到sst3mRNA的表达，但一直未检测到sst3蛋白的表达。sst4在视网膜中的表达比较局限，在大鼠、小鼠和人的视网膜中，sst4仅表达于RGCs的胞体和突起上。与其他亚型相比，sst5在视网膜中发现较晚。在大鼠、小鼠和牛蛙视网膜中，sst5主要表达于胆碱能和多巴胺能无长突细胞及RGCs上，而且SRIF与sst5在无长突细胞上共表达，提示sst5可能作为自身受体起作用[9-10]。

3 SRIF及其受体对视网膜的生理调控

在内层视网膜合成和释放的SRIF以旁分泌的形式在视网膜生理功能的调控中发挥重要作用[11]。调控细胞的离子通道是SRIF行使其功能的重要方式，SRIF可调节视网膜多种细胞的钙通道和钾通道。SRIF通过激活sst2A抑制大鼠和兔视网膜视杆双极细胞轴突末稍的L-型电压门控钙通道，减少钙离子内流[12-13]。在培养的鸡视锥细胞上，SRIF能够抑制L-型钙通道介导的钙离子内流。然而，SRIF对蝾螈的2种光感受器细胞L-型电压门控钙通道的调控作用则截然相反，表现为在抑制视杆细胞钙电流的同时，上调视锥细胞的钙电流，说明SRIF在光感受器上通过反向调控L-型钙通道，维持视杆细胞和视锥细胞之间信息传递的平衡[14]。膜片钳电生理研究发现，在分离的大鼠RGCs上激活sst4可增加外向钾电流幅度，同时抑制L-型钙通道，减少钙内流[15-16]，然而本研究团队发现激活sst5通过胞内磷脂酶C(phospholipase C，PLC)/蛋白激酶C信号通路抑制外向钾电流[17]。此外，在蝾螈视网膜的光感受器细胞突起终末上，低浓度的SRIF能够增强延迟整流钾通道的电流。在外层视网膜，SRIF调控钙和钾通道可能与其调控光适应有关；而在内层视网膜和轴突末稍，SRIF调控钾通道和胞内钙浓度可能与细胞代谢、递质释放等功能有关。

SRIF与细胞膜上不同的特异性受体结合后，偶联并激活多种胞内第二信使，从而产生多种生物学功能。大量研究表明，SRIF受体被激活后可影响腺苷酸环化酶的活性，通过环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)信号通路调控视网膜生理功能[18]。在小鼠视网膜中，SRIF可通过激活sst2抑制腺苷酸环化酶的活性[19]。膜片钳电生理研究发现，SRIF可通过激活sst5调节cAMP-蛋白激酶A信号通路，抑制大鼠RGCs的氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid，AMPA)电流[20]。SRIF也可通过一氧化氮/环磷酸鸟苷(nitric oxide/cyclic guanosine monophosphate，NO/cGMP)信号通路介导其部分功能[21]。在大鼠视网膜双极细胞和光感受器细胞上，SRIF可通过激活sst2增加NO产生，进而提高视网膜cGMP水平。在培养的人视网膜色素上皮细胞中，SRIF可激活一氧化氮合酶，诱导NO产生，NO可自由通透细胞膜，激活鸟苷酸环化酶，提高胞内cGMP水平[22]。也有研究显示，激活SRIF受体能够激活PLC通路。

调控神经递质的释放是SRIF及其受体参与调节视网膜视觉信息传递环路的重要方式。研究表明，SRIF及其受体在视网膜中可调节多种神经递质的释放，如多巴胺、谷氨酸和γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)等。在大鼠视网膜中，SRIF可通过激活sst1和sst2促进多巴胺释放[23]。在小鼠视网膜中，SRIF通过激活sst2抑制视杆双极细胞轴突末稍的钙离子内流，进而抑制谷氨酸的释放[24]。本研究团队也发现，在培养的大鼠视网膜无长突细胞中，SRIF通过激活sst5/sst2抑制突触前膜的钙通道，抑制GABA的释放[25]。另有研究认为，sst1可能作为自身受体调节SRIF的释放[26]。

4 SRIF及其受体的视网膜神经保护作用

近年来，大量研究表明SRIF及其受体在视网膜损伤中具有神经保护作用。在碘乙酸所诱导的视网膜缺血小鼠模型中，TUNEL染色结果显示敲除sst1基因可导致视网膜中sst2过表达，半胱天冬酶3 mRNA表达以及谷氨酸释放明显减少，显著提高视杆细胞的存活率[27]，进一步研究发现，sst2激动剂奥曲肽可通过调节4,5-二磷酸磷脂酰肌醇/1,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇比值增强促存活信号通路、减少谷氨酸和α-酮戊二酸累积、维持谷胱甘肽还原酶稳态、抑制炎性介质(如前列腺素)释放、减少氧化应激等，从而减少细胞死亡，发挥其神经保护作用[28]。

Kiagiadaki等[29]采用大鼠玻璃体腔内注射AMPA建立视网膜兴奋毒性损伤模型，发现sst2激动剂可逆转无长突细胞的死亡，而且sst5激动剂可部分恢复无长突细胞胆碱乙酰转移酶表达，减少细胞凋亡，证明了sst2/sst5激活可保护视网膜免受兴奋毒性损伤。本研究团队最近利用膜片钳电生理技术研究发现，对急性分离RGCs灌流sst5激动剂可逆性抑制大鼠RGCs T-型钙电流，并且抑制作用通过细胞内NO/cGMP/蛋白激酶G信号通路介导，提示sst5激活在视网膜损伤中可能具有神经保护作用[30]。

SRIF因其具有抗血管化、上调谷氨酸-天冬氨酸转运体和降低细胞外谷氨酸积累的功能被广泛应用于糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)等缺血性视网膜疾病的治疗[31]。SRIF抑制高糖诱导的光感受器细胞凋亡[32]，通过调节缝隙连接蛋白降低高糖导致的视网膜色素上皮细胞通透性增加[33]，通过抑制小胶质细胞介导的炎症反应减轻周细胞损伤[34]，从而对患DR的视网膜产生保护作用。最近一项随访2年的临床试验表明，使用质量分数0.1% SRIF滴眼液(每日2次)可使2型糖尿病患者视网膜小动脉和小静脉扩张，从而减轻视网膜缺血症状，提示局部使用SRIF可预防或延缓DR进程[35]。

综上所述，SRIF及其受体通过调控胞内信号通路影响离子通道的活动，进而调节神经递质的释放和突触传递等，参与视网膜视觉信息的处理过程。同时，SRIF及其受体对损伤的视网膜具有神经保护作用，但SRIF通过何种受体亚型发挥视网膜神经保护作用及其机制仍不清楚。随着对SRIF在视网膜细胞功能研究的不断深入，可能为我们深入探索这些问题提供新的思路。

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