邸畅 李国萍 罗浩丹 毕珊 孙欣 陈绍春，3

(昆明医科大学 1基础医学院人体解剖与组织胚胎学系，云南 昆明 650500；2第三附属医院头颈外科；3康复学院)

γ分泌酶复合体是阿尔茨海默病(AD)中形成β淀粉样蛋白(Aβ)的关键酶，它通过对β分泌酶切割Aβ前体蛋白(APP)形成的含有99个氨基酸的C端片段(C99)再切割形成Aβ〔1〕。而γ分泌酶复合体中起主要催化作用的部分是早老素(PS)1蛋白，PS1在早老素增强子(PEN2)的存在下会被水解为两段而发挥对C99的剪切作用〔2〕。当用抑制剂γ-分泌酶抑制剂抑制γ分泌酶的功能时，PS1的表达量反而升高〔3〕。环磷酸腺苷(cAMP)反应原件结合蛋白(CREB)一直认为是形成和维持长期记忆的关键蛋白，它的表达量及磷酸化水平一直被作为记忆能力变化的指标，而在AD中长期记忆的丧失是患者生活不能自理的重要原因〔4〕。Aβ以单体形式存在可以增加CREB的产生，而Aβ产生的低聚物及老年斑是破坏神经元导致痴呆的重要原因〔5〕。Aβ1～40与Aβ1～42的比例失衡被认为是导致淀粉样变性及老年斑的关键原因〔6〕。当突变激活CREB的上游基因启动子表达，CREB的表达量上升的情况下，PEN2蛋白的表达量随之上升〔7〕。而抑制蛋白激酶(PK)A-CREB-脑源性神经营养因子(BDNF)通路时大鼠表现出长期的空间学习和记忆障碍〔8〕。既往研究多将CREB作为评价记忆能力变化的分子指标，而很少将其作为AD发生发展和防控的初始因素进行研究。本文旨在通过使用CREB激动剂和抑制剂干预CREB在人神经元样细胞株SY5Y中的磷酸化水平，探讨CREB磷酸化水平的变化对APP及γ分泌酶复合体的影响。……