王晓波 ，支文兰 ，赵福来 ，常君丽 ，施 杞 ，王拥军 ＊＊，杨燕萍 ＊＊

（1. 上海中医药大学附属龙华医院 上海 200032；2. 上海中医药大学脊柱病研究所 上海 200032；3. 教育部筋骨理论与治法重点实验室 上海 200032；4. 石筱山伤科学术研究中心上海 200032；5. 施杞名中医工作室 上海 200032）

2019 年12 月，新型冠状病毒肺炎（Corona Virus Disease 2019，COVID-19）疫情在我国湖北武汉暴发，并向全国蔓延。此次病毒为首次在人体中发现的冠状病毒新毒株，世界卫生组织于次年2 月宣布将感染该病毒所致的肺炎命名为COVID-19。《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第6 版）》指出，老年人是COVID-19 的易感人群[1]。截至 2020 年 2 月 11 日，中国疾病预防控制中心对中国内地44672 例COVID-19确诊病例的流行病学特征分析发现，确诊病例中合并高血压患者比例为12.8%，死亡率为39.7%，合并糖尿病患者为5.3%，死亡率为19.7%，合并心血管疾病患者为4.2%，死亡率为22.7%[2]。即新冠肺炎患者合并的基础性疾病是导致其病情恶化，甚至引发死亡的重要干扰因素。在此次疫情中，中西医结合疗法对新冠肺炎患者的防治起到了较为积极的作用。其中，中医药以整体观及辨证论治理念为基础，在新冠肺炎患者基础病的治疗方面展现出一定的优势及特色。本文通过对病因病机理论分析，并结合中药作用机制，旨在为中医药治疗COVID-19合并基础病提供一定理论参考。

1 糖尿病合并COVID-19

糖尿病是由于胰岛素抵抗、胰岛素分泌不足或胰高血糖素分泌过多而引起的以高血糖为特征的代谢性疾病。以往多项研究显示，急性呼吸窘迫综合征、甲型H1N1 流感、中东呼吸综合征合并糖尿病的患者进展至重症的发生率远高于非糖尿病患者[3,4]。同时，糖尿病患者因持续高血糖状态致其机体免疫机能下降，感染细菌和病毒的风险大幅度增加，罹患COVID-19 的可能性亦显著上升。而更令人担忧的是，糖尿病患者合并COVID-19后，机体处于强烈的应激状态，控制血糖的难度增大，各种急性并发症暴发的风险亦会增加[5]。在冠状病毒肺炎患者治疗过程中，糖皮质激素的使用虽起到一定减轻炎症反应和减少肺损伤的效果，但同时亦给合并糖尿病患者的血糖控制造成不利影响[6]。

糖尿病属中医消渴病范畴，其发病主要与肺、胃、肾之阴津亏耗，燥热偏盛相关。燥热偏盛，阴津渐耗，气无以附，久必伤气，如《素问·阴阳应象大论》：“壮火之气衰……壮火食气。”正气不足，卫表失固，外邪易犯，六淫、疫气则观虚而入。此次COVID-19在中医上属疫病范畴，病机为湿邪蕴郁，气机不利，病位在肺脾，或及肠胃，与消渴病病位甚为切合。二病若合攻于肺，肺之宣降之用则乱，更若犯于中焦，脾失健运，则中焦之湿积聚为痰，肺之宣降之功则殆，使得合并糖尿病的COVID-19 患者较易出现病情恶化，甚或死亡，如《温热论》中“温邪上受，首先犯肺，逆传心包，肺主气属卫，心主血属营。”其防治，则应遵循清热解毒，养阴生津之法。

生地为清热凉血，养阴生津之佳品，常用于消渴之侯的治疗，对于温热时毒亦具有一定的疗效，如《太平圣惠方·治时气发斑诸方》：“（生地汁）治时气热毒在脏腑，欲发赤斑。”诸多经典方剂则重点吸收了生地这一药用特性，如《丹溪心法·消渴四十六》所载消渴方立生地为君药，取其寒凉以凉血生津，缓消渴血热津伤之机；《温病条辨·卷一》则将玉女煎中熟地改为生地，取其凉血清热之功，以治温病“气血两燔”之机。现代研究发现，生地中的多醣体可通过刺激胰岛素分泌、降低糖原水平和促进β-细胞增殖等起到降低血糖的作用[7,8]，Zhang 等研究表明生地中的多聚糖能较好调节高血糖状态[9]。临床随机对照研究则发现，生地注射液能够有效地改善慢性阻塞性肺疾病患者的通气功能，增加患者的肺活量[10]。基础研究亦发现，与模型组对比，生地组在30 天时兔抗三型胶原在肺组织中的沉积明显减少，且兔抗转化生长因子β1受体数量显著增加，提示生地可通过提高兔抗转化生长因子β1受体数量以抑制兔抗III型胶原在肺组织中的沉积，从而起到对肺间质的调控和保护效应[11]。基于此，运用以生地为重要成分的方剂如消渴方、玉女煎加减，或在COVID-19 常规方药基础上结合运用生地及相关方剂，对于COVID-19 合并糖尿病表现为阴伤血热之侯患者的中医药治疗具有一定的参考意义。

麦冬具有养阴生津，润肺止咳之功，善于肺胃阴亏，津液耗损诸侯的治疗。其与人参、五味子构成生脉散这一经典方剂，奏益气养阴之功，以解消渴之气阴两伤之机。竹叶石膏汤这一著名经方则吸纳其为重要元素，以行清热生津，益气和胃之效，治疗温病等余热未清，气津两伤证之侯。研究显示，麦冬主要活性成分麦冬多糖具有良好的降糖特性和逆转胰岛素抵抗的能力[12]，对于心肌缺血也有较好的保护作用[13]。另一重要组分鲁斯可皂苷元可通过抑制组织因子、核转录因子-κB 活化，以起到修复ICR 小鼠肺损伤的作用[14]。而沙参麦冬汤肺可下调间质纤维化小鼠血清层黏连蛋白和透明质酸水平，降低ECM 沉积，改善肺组织损伤的状况[15]。因此，对于COVID-19 合并糖尿病表现为气阴两伤之候的患者，以麦冬为重要成分的生脉散、竹叶石膏汤等方剂加减治疗可能是潜在的治疗策略之一。

金银花为清热解毒，消肿止痛之良品，主要用于外感风热、温病初起、中暑、疮疡疖肿以及热毒血痢疾的治疗。其为银翘散之君药，《温病条辨》中所述“太阴风温、温热、温疫、冬温，初起……但热不恶寒而渴者，银翘散主之。”现代研究显示，金银花的四种多糖组分能够有效地控制大鼠空腹血糖并改善胰岛素抵抗的情况[16]。在慢性肺阻塞性肺疾病小鼠模型的生物学效应研究中，金银花微粒可通过降低模型小鼠支气管泡液中TNF-α、IL-6 水平，促进肺组织中弹性蛋白以及胶原分布的恢复，提示金银花具有良好的肺脏的保护作用[17]。

芦根具有清热解毒、除烦止呕、利尿等功效，常被用于治疗热病烦渴、胃热呕吐、肺热咳嗽、肺痈吐脓等病证。故而桑菊饮等著名温病方剂则针对性选取芦根作为重要有效成分，行辛凉解表，疏风清热，宣肺止咳之效，以治疗肺系风温之侯。基础研究发现芦根多糖作为芦根主要活性成分，可通过改善糖尿病小鼠的糖耐量，降低糖化血红蛋白，促进肝糖原合成，以起到控制血糖和预防并发症的作用[18]。

综上所述，糖尿病患者免疫力低下，较易感染COVID-19，而致新冠肺炎患者合并糖尿病比例较高。该类患者病情更易加重，甚或出现危重证候。疫情暴发时期，糖尿病患者应积极遵循医嘱口服降糖药或胰岛素治疗控制血糖。而医护工作人员则可针对不同地域、体质、季节等因素，择“清肺排毒汤”“肺炎1 号”“银翘散”“麻杏石甘汤”等为基础方，结合运用麦冬、生地、金银花、芦根等药，或以该类药物为重要成分的消渴方、玉女煎、生脉散、竹叶石膏汤、当归六黄汤等方剂，以扶正益阴，清热解毒为法，为糖尿病合并COVID-19的防治提供合适的中医药方案。

2 高血压或心血管疾病合并COVID-19

COVID-19 的全基因组表达谱与蝙蝠中的一种冠状病毒相似度高达96%。其和SARS-CoV 具有79.5%的同源性，并且二者对应受体均为血管紧张素转化酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）[19]。病毒 S 刺突蛋白附着在细胞表面与ACE2 结合以进入胞质，随后进行翻译复制病毒RNA。病毒蛋白与子代病毒RNA 聚集、组装，继而被释放感染其他细胞。有关研究发现ACE2 可能参与调控血压[20,21]，而其他研究提示ACE2 不仅对于心功能具有调节作用，还对于动脉硬化斑块起到重要的保护作用[22,23]。RAS 阻断剂作为高血压及部分心血管疾病常用药物，有着上调、心、肺、肾中ACE2 表达的作用[24-25]。但该效应也增加了使用RAS 阻断剂高血压及心血管疾病患者感染COVID-19的风险，同时亦有可能加重这些患者的心肺肾组织损伤，给患者的治疗造成了一定的影响。

高血压中医属“眩晕”“头痛”范畴，发病多由先天禀赋不足，后天过食肥甘，情志失调，痰饮内积，郁而化火，痰火逆犯，阴虚阳亢所致，其病位在肝、肾。中医药对于COVID-19 合并高血压或心血管疾病的治疗，固然需要重点关注患者肺系证候，根据其病机特点，予以及时有效的干预方案，但亦应协同常规降压治疗手段，对此类患者血压予以有效调控，以尽量减少或暂时替代其患病期间RAS 阻断剂的持续应用。而这一设想的实现，则可能需要对基于现代研究的特殊中药进行优选。

菊花，肺、肝经之药，具有疏风散热，清肝明目，清热解毒等功效。杞菊地黄丸这一临床常用药物则立菊花、熟地为君，奏清养肝木，益肾滋阴之功，广泛用于眼科疾病、高血压及心血管疾病的治疗。同时，菊花亦为温病著名方剂桑菊饮选为君药，与桑叶相伍，共同发挥清热解毒，宣肺止咳的功效。Chen等研究发现菊花中黄酮类化合物，如槲皮素、木犀草素、蒙花苷、刺槐素等，可通过调节 AKT1、ABCG2、CYP1A2、PI3K/Akt，HIF-1 等信号分子及 RAAS 系统，以起到降压、改善血管功能的作用[26]。动物实验提示，菊花有效成分中的蒲公英甾醇可通过抑制核转录因子-κB 和丝裂原活化蛋白激酶的活化，下调脂多糖诱导的促炎性细胞因子的表达，以显著改善小鼠肺组织的炎症情况[27]。即菊花及其活性成分对高血压及肺组织损伤状态均有一定的调节作用。

钩藤为清热平肝，息风定惊之良品。临床常用方剂中，天麻钩藤饮以钩藤为君药，行平肝熄风，清热活血，补益肝肾之功，广泛用于临床高血压的治疗。羚角钩藤汤，则取钩藤清肝息风之性，以解温病肝经热盛，血热生风之机。研究发现，钩藤碱可通过刺激内皮一氧化氮合成酶磷酸化以提高一氧化氮产量，推动肾内皮依赖性舒张的恢复，以起到降压和改善心血管功能的作用[28]。而在急性肺损伤大鼠模型中，钩藤碱能通过抑制肺组织中核转录因子-κB 活化，减轻肺组织中免疫细胞浸润，改善急性炎症反应所致肺脏进一步损伤[29]。

枸杞具有滋补肝肾，益精明目等功效，为临床治疗高血压病等心血管疾病的常用药物。研究表明，枸杞可通过减轻氧化应激反应，调节心血管增殖和重塑功能，起到降血压、保护心血管的作用[30]。更重要的是，枸杞多糖能够调控AKT/eNOS 信号通路，以缓解ARDS 小鼠肺血管内皮屏障损伤，发挥保护肺组织的效应[31]。

白芍具有缓急止痛，养血柔肝的特殊功用，而在心血管疾病的治疗中应用广泛。临床常用方剂中，镇肝熄风汤重取白芍柔肝、养肝、平肝之性，以平高血压、中风等疾患肝阴亏耗，风阳上扰之机。养阴清肺汤则以白芍与生地、玄参相伍，发挥养阴清热，清肺止咳之用。总苷是白芍中含量较高的活性成分，其可有效下调高血压模型大鼠血管紧张素水平，调节其血压状态[32]。同时，白芍总苷对心肌细胞亦具有良好的保护作用[33]。白芍活性成分对血管紧张素的调节作用可能与其缓急止痛功效存在一定的联系，而该关键效应对以白芍为重要组成的方剂尝试短时间段代替RAS阻断剂应用于COVID-19合并高血压患者的治疗具有一定的提示意义。

综上，对于高血压合并COVID-19患者，虽然RAS阻断剂的使用目前存在争议，但可根据患者血压情况进行调整。轻型患者可酌情停用ACEI、ARB 及利尿剂，改用钙离子拮抗剂，或采取中医药治疗，维持血压及肺功能的整体稳定。重型新冠肺炎合并高血压患者，应立即停用ACEI、ARB 及利尿剂，视患者血压水平使用肾素抑制剂，或采用中医药疗法短时替代RAS阻断剂并兼顾肺系疾病的治疗，以发挥中西医结合的优势，起到标本兼治的良好作用。基于前述分析，葶苈大枣泻肺汤、宣白承气汤、金花清感颗粒、疏风清热胶囊等药基础上，结合运用菊花、钩藤、枸杞、白芍，或杞菊地黄丸、羚角钩藤汤、左归丸、柴胡疏肝散等方剂，可能是高血压及心血管疾病合并COVID-19 患者中医药治疗较为合适的方案。

3 肿瘤合并COVID-19

肿瘤的发病率和死亡率呈逐年升高趋势，并趋向于年轻化。2017 年中国癌症中心公布的数据显示，中国每年新增肿瘤病例约429万例，占全球总数的20%，死亡约281 万例[34]。Liang 等研究表明，肿瘤合并COVID-19患者比例为1.3%，其中肺癌患者最为常见。肿瘤本身，或化疗、手术可导致患者全身产生免疫抑制状态，使癌症患者罹患COVID-19风险明显升高，一旦发病其恶化速度更快[35]。

中医药防治肿瘤具有悠久的历史，对于肿瘤的治疗，始终坚持“治病必求其本的原则”辨证施治，将“扶正祛邪”“标本兼顾”等作为基本大法贯穿始终[36]，在预防复发转移、抗多药耐药、增效减毒等方面发挥重要作用。

3.1 预防复发转移

肿瘤术后复发转移，是肿瘤治疗失败的重要原因，许多中药有效成分在抑制肿瘤术后复发转移方面有着一定的疗效。研究显示，雷公藤甲素可通过激活多种信号通路，发挥抑制肺癌细胞迁移、侵袭和转移的作用[37]。Huang 等研究表明，斑蝥素能有效抑制核转录因子-κB p65 及 FAK 磷酸化水平，降低VEGF、白介素-8、MMP-9 活性，起到抑制肿瘤细胞侵袭和转移的作用[38]。另吴茱萸碱能通过下调ERK 磷酸化水平，降低VEGF表达，抑制肿瘤细胞的转移[39]。

3.2 抗多药耐药

肿瘤多药耐药形成机制复杂，多种基因、蛋白、信号通路都参与其中。汉防己甲素是中药汉防己的主要成分，其能有效激活内源性凋亡途径，同时抑制Erk1/2 和Akt1/2 信号通路，亦逆转肿瘤多药耐药机制[40]。Zuo 等研究发现，苦参碱可通过抑制Pgp 表达，提高细胞内药物浓度，逆转膀胱癌细胞BIU-87/ADM细胞的耐药性。川芎嗪是心脑血管疾病临床治疗的常用药。而多项研究显示，川芎嗪对肺癌、肝癌、乳腺癌细胞的多药耐药性亦具有一定的逆转效应[41-43]。

3.3 增效减毒

化疗作为肿瘤的常规治疗方案，对预防肿瘤转移、提高患者生存率具有重要意义[44]。但化疗药物常对心、肝、肾等重要脏器具有一定的药物毒性。近年多项研究证明，中药多糖联合化疗药物能够有效抑制肿瘤细胞增殖，增强机体免疫力，提高患者生存质量，且具有良好的增效减毒效果[45]。周晓芳等研究发现枸杞多糖联合紫杉醇的使用可以降低药物毒性在体内的积累，有效地保护肾功能[46]。黄芪多糖作为中药黄芪的主要成分，可以增强机体免疫力，减低阿霉素对肾脏的损伤[47]。

综上，肿瘤患者由于处于全身免疫抑制状态，使患者罹患COVID-19 的风险更高、预后更差。针对未感染的肿瘤患者，疫情暴发时期的防治策略也应根据情况的不同做出调整。对于稳定期的肿瘤患者，可与其沟通以推迟化疗或择期手术，嘱加强个人防护，或结合运用扶正益气，清热解毒等方药，如玉屏风散、补中益气汤、生脉散、沙参麦冬汤等。如肿瘤患者合并COVID-19，应基于“急则治其标，缓则治其本”的中医治疗思想，优先考虑治疗新冠肺炎，坚持以“固本清源”为治疗原则，在前方的基础上，辨证论治，以配合雷公藤、斑蝥、重楼等祛淤活血之品控制肿瘤病情。

4 结语

图1 COVID-19合并其他疾病的中医药防治策略

综上所述，中医药疗法对于新型冠中病毒合并基础病的防治具有一定优势及特色。如图1 所示，在COVID-19 合并糖尿病的中医药防治策略上，应以清热解毒，益气养阴为法，可以“清肺排毒汤”、“肺炎1号”、“银翘散”为基础方，结合运用麦冬、生地、金银花、芦根等药，或以该类药物为重要成分的消渴方、玉女煎、生脉散、竹叶石膏汤等方剂。在合并高血压或心血管疾病的中医药防治方案上，宜以清热养阴，疏风平肝为法，可在葶苈大枣泻肺汤、宣白承气汤、金花清感颗粒等方药基础上，结合运用菊花、钩藤、枸杞、白芍，或杞菊地黄丸、羚角钩藤汤、左归丸、柴胡疏肝散等方剂。对于COVID-19 合并肿瘤的患者，可以活血化瘀类中药可多途径预防肿瘤复发转移，逆转耐药，如川芎、苦参、斑蝥、雷公藤。其中素体羸弱者，首当提高患者免疫力，增强体质，可投以玉屏风散、补中益气汤、生脉散、沙参麦冬汤等具有益气固表，扶正益阴功效的方药。