于佳，陈建军

（1.重庆医科大学附属儿童医院，重庆 400014；2.重庆医科大学生命科学研究院，重庆 400016）

抑郁症是一种令人精神衰弱和危及生命的疾病，导致巨大的个人和社会成本，使自杀率上升和生产力下降[1-2]。目前，抑郁症的发病机制尚不清楚，且无明确的客观诊断方法。以往研究发现，抑郁症的发病与肠道微生物的紊乱有显著关系[3-4]，尿液代谢组学有望成为诊断抑郁症的客观方法[5-6]。据统计，2020年抑郁症已成为全球第二大疾病负担[7]。因此，适当的急性期治疗对抑郁症患者至关重要。而不适当的急性期治疗（如治疗期不充分，患者由于不良反应导致不合规，给药不足）可能导致假性耐药[8]，许多接受治疗产生耐药性的患者实际上是假性耐药[9]。现今，急性期抑郁症的治疗方式包括药物治疗、心理治疗和重复经颅磁刺激。本课题组前期研究发现，右侧重复经颅磁刺激比左侧更有应用前景[10]。尽管约30%的抑郁症患者最终会发展为难治性抑郁，但药物治疗仍是最常见的急性期治疗方式[11]。氟西汀和帕罗西汀作为一线选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），是临床上比较常用的两种治疗抑郁症的急性期药物[12]。既往多中心试验中已经明确报道其在治疗抑郁症方面的疗效[13-14]。然而，这两种药物在不同急性期治疗期间的相对疗效尚不清楚。一项为期6周的研究表明，氟西汀比帕罗西汀更有效[15]。然而，另一项为期6周的研究发现两种药物具有相似的疗效[16]。同时，一项为期12 周的研究表明氟西汀比帕罗西汀具有明显的优势[17]。然而，另一项为期12 周的研究表明氟西汀和帕罗西汀具有相对的疗效[18]。因此，有必要进一步研究比较这两种药物在不同急性期治疗期间的疗效。本研究通过荟萃分析，评估氟西汀和帕罗西汀在不同急性期治疗期间的疗效，旨在帮助临床医生根据抑郁症患者的个体特征制定最佳治疗方案，并降低假性耐药率，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献筛选 在初始检索中发现的文献中，仅选择符合以下标准的文献进行后续分析。纳入标准：比较帕罗西汀和氟西汀在急性期治疗抑郁症疗效随机对照试验；纳入对象为18岁以上患有抑郁症的患者；患者签署知情同意书；文献质量评估分数＞2分；通过汉密尔顿抑郁量表（hamilton depression rating scale，HDRS），蒙哥马利抑郁量表（montgomery-asberg depression rating scale，MADRS）或临床疗效总评量表（clinical global impression，CGI）评估抑郁情绪。排除标准：病例报道，Meta分析和重复发表的文献；纳入对象包括产后抑郁症的女性；未提供诊断抑郁症方法的文献。目标数据库包括CNKI、CBM-disc、Web of Science、Embase 以及PubMed。检索期从2000年1月至2020年4月，检索词包括“抑郁症”“帕罗西汀”和“氟西汀”；检索策略：“帕罗西汀or 氟西汀”and“抑郁症”；英文检索词：depression，paroxetine 和fluoxetine；检索策略：“paroxetine or fluoxetine[Title/Abstract]”和“depression[Title/Abstract]”。为了避免遗漏文献，对纳入文献的参考文献进行筛查。

1.2 结局指标 选择响应率作为主要结果。在治疗结束时，如果患者的抑郁量表评分相对于其基线评分降低≥50%，或者其CGI 改善显著，则认定该患者为响应者。如果文献中同时采用多个抑郁量表进行评分，则优先选择HDRS 评分。选择失访率作为次要结果，比较两种治疗方式在急性期治疗期间的可接受性。急性治疗期根据既往文献，定义为6～24周[19]。

1.3 数据提取 两位评价员通过上述纳入及排除标准独立的筛选检索得到的文献，并评估符合条件的文献质量及独立的提取数据。在此过程中产生的任何不一致均通过协商解决，如果需要，还将参考第3 位评价员的意见。提取的数据包括第一作者、出版年份、试验设计方法、参与者特征、治疗期时间和结局指标（响应率和失访率）。对于无法直接提取数据的文献，通过向通讯作者发送电子邮件获得，或通过引用该文献的其他研究或会议论文获取数据。

1.4 质量评估 根据Jadad综合评分规则评估纳入的随机对照试验的质量[20]。详细规则如下：①随机序列生成（“是”=2，“不清楚”=1，“否”=0）；②分配隐藏（“是”=2，“不清楚”=1，“否”=0）；③结果评估盲法（“是”=2，“不清楚”=1，“否”=0）；④完整的结果数据（“是”=1，“否”=0）。本研究仅纳入文献质量评估分数＞2分的文献，前期研究采用Jadad 综合评分规则评价文献质量[21]。

1.5 数据分析 选择二分类数据[22]，即采用响应率而不是症状评分作为疗效评价指标。如果文献只提供抑郁量表评分，则通过统计方法估计响应率[23]。使用RevMan 5.3 和STATA 8.0 进行统计分析，采用优势率（OR）和其95%置信区间（CI）作为效应参数。采用χ2检验和I2值评估异质性[24]。如果P＞0.1 且I2＜50%，则认为各研究间没有异质性，采用Mantel-Haenszel 固定效应模型进行Meta分析；否则，采用随机效应模型进行Meta分析。采用Egger's 检验评估是否存在发表偏倚，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 检索结果 检索严格按照Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses（PRISMA）流程，见图1。最初检索产生878 个可能相关的研究，但最终有11 篇随机对照研究纳入分析[17，25-34]。排除研究的主要原因包括：①综述，案例报告，重复发表；②使用氟西汀和帕罗西汀治疗其他精神疾病；③只有1个实验组；④使用安慰剂作为对照组。从GSK.com网站检索到3项未发表的符合纳入排除标准的试验。此外，对这些纳入文献的参考文献进行筛查，以寻找可能被遗漏的研究。这些随机对照试验共纳入2569例患者，包括1265例氟西汀治疗患者和1304例帕罗西汀治疗患者，见表1。

2.2 响应率分析 总有10篇随机对照试验报道响应率。氟西汀治疗组中，1146例抑郁患者中有696例患者的抑郁评分下降至少50%，响应率为60.7%；帕罗西汀治疗组中，1181例抑郁患者中有669例患者抑郁评分下降了至少50%，响应率为56.6%。各研究间不存在异质性（I2=0%，P=0.58），采用固定效应模型。结果显示，两组间响应率差异无统计学意义（OR=1.16，95%CI=0.98～1.38，P=0.08，见图2，尽管氟西汀治疗组的响应率更高。Egger’s 检验的结果表明不存在潜在的发表偏倚（P=0.38）。

根据急性期治疗时间的不同进行响应率的亚组分析。有6篇随机对照试验的治疗时间为6～8周，有4篇随机对照试验的治疗时间为12～24 周。结果显示，经过6～8 周的治疗，氟西汀和帕罗西汀两组间的响应率（61.6%vs.66.2%）比较差异无统计学意义（OR=0.81，95%CI=0.58～1.13，P=0.22），见图3；但经过12～24 周的治疗，氟西汀和帕罗西汀两组间响应率（60.4%vs. 53.1%）差异有统计学意义（OR=1.32，95%CI=1.08～1.61，P=0.006），见图3，氟西汀治疗组响应率更高。

图1 文献检索流程Figure 1 Flowchart of literature research

表1 纳入文献的基本特征Table 1 Basic characteristics of the included studies

图2 氟西汀和帕罗西汀治疗抑郁症的响应率分析Figure 2 Meta-analysis of response rate between fluoxetine and paroxetine in treating depression

图3 氟西汀和帕罗西汀治疗抑郁症的响应率亚组分析Figure 3 Subgroup analysis of response rate between fluoxetine and paroxetine in treating depression

2.3 失访率分析 共有6篇随机对照试验报道失访率。氟西汀治疗组中，1109例抑郁患者中，366例患者没有最终完成实验，失访率为33.0%；帕罗西汀治疗组中，1148例抑郁患者中，408例患者没有最终完成实验，失访率为35.5%。各研究间不存在异质性（I2=0%，P=0.58），采用固定效应模型。结果显示，两组间失访率差异无统计学意义（OR=0.88，95%CI=0.74～1.04，P=0.14），见图4，尽管氟西汀治疗组的失访率更低。Egger’s检验的结果表明不存在潜在的发表偏倚（P=0.52）。

图4 氟西汀和帕罗西汀治疗抑郁症的失访率分析Figure 4 Meta-analysis of drop-out rate between fluoxetine and paroxetine in treating depression

根据急性期治疗时间的不同进行失访率亚组分析。有6篇随机对照试验的治疗时间为6～8周，有4篇随机对照试验的治疗时间为12～24周。结果显示，经过6～8周的治疗，氟西汀和帕罗西汀两组间失访率（34.2%vs.34.1%）差异无统计学意义（OR=1.00，95%CI=0.71～1.42，P=1.00），见图5；同样，经过12～24周的治疗，氟西汀和帕罗西汀两组之间的响应率（32.6%vs. 36.0%）差异无统计学意义（OR=0.84，95%CI=0.68～1.03，P=0.09），见图5。

图5 氟西汀和帕罗西汀治疗抑郁症的失访率亚组分析Figure 5 Subgroup analysis of drop-out rate between fluoxetine and paroxetine in treating depression

3 讨论

通过纳入11篇高质量的随机对照实验进行Meta分析发现，在急性治疗期，氟西汀和帕罗西汀响应率比较差异无统计学意义，尽管氟西汀治疗组的响应率更高。同时，两组间的失访率差异也无统计学意义，尽管氟西汀治疗组的失访率更低。但通过响应率亚组分析发现，对于6～8周的治疗期，两组响应率比较差异无统计学意义，但帕罗西汀组的响应更高；而对于12～24 周的治疗期，氟西汀治疗组的响应率显著高于帕罗西汀组。说明如果治疗时间是6～8周，则帕罗西汀更适合；如果治疗时间是12～24周，则氟西汀更适合。

临床医生经常为患者制定药物剂量不足的抗抑郁治疗方案，或者在患者接受完足够时间的治疗前中断治疗[35]。这是临床实践中造成假性耐药的两个主要原因[36]。考虑到药物治疗的疗效和患者的可接受性，在急性治疗期，帕罗西汀的充足疗程应为6～8 周，而氟西汀的充足疗程应为12～24周。忽视这一客观证据可能会导致假性耐药患者的增加，并导致错误地将由于治疗时间不足而未响应的患者标记为难治性抑郁[9，37]，造成个人和社会经济负担增加。

本次Meta分析的所有结果均无异质性，Egger’s检验也未发现潜在的发表偏倚。同时，研究时间段内的相关研究都被检索出来，任何可能被遗漏的随机对照试验均未被国内或国际数据库编入索引的，因此，其文献质量可能较低，不会对结果产生重大影响[21]。且排除文献质量评价总分＜2分的低质量随机对照试验，以避免潜在的严重失衡风险，这些因素保证本研究结论的稳健性。尽管如此，本研究仍存在一定局限性。首先，研究结论仅适用于抑郁症的急性期治疗期，两种药物的中长期疗效比较需要未来研究进一步分析。其次，由于纳入研究中所有患者均＞18岁，因此，无法确定研究结论是否适用于青少年。再者，本研究仅纳入中英文文献，可能存在潜在的语言偏倚。最后，未考虑两种药物的费用对治疗药物选择的影响，但有研究报道，帕罗西汀和氟西汀治疗抑郁所产生的费用无明显差异[38]。

综上所述，在急性治疗期，氟西汀和帕罗西汀响应率和失访率比较差异均无统计学意义。亚组分析结果提示，帕罗西汀的充足疗程应为6～8周，而氟西汀的充足疗程应为12～24周。但由于纳入文献及例数相对较少，结果仍需要更多高质量的大规模临床研究加以验证。