任周新，赵 迪，沈俊岭，刘海军，余海滨，李建生

(1. 河南中医药大学中医药科学院，河南 郑州 450046；2. 呼吸疾病中医药防治省部共建协同创新中心，河南 郑州 450046；3. 河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450000)

基因工程技术包括ES细胞打靶技术、CRISPR 基因编辑技术、转基因技术等，随着技术的日臻完善，人类改变基因的能力正迅速增强。目前，在改变基因的实验动物中，小鼠的应用频率最高，建立了众多与人类疾病有关的模型[1]。COPD的形成与恶化，决定于内在基因与外在环境因素的共同作用。作为最主要的致病因素烟草烟雾暴露，结合不同的转基因小鼠，能够阐释某种特定基因表达的变化对烟草烟雾暴露动物肺损伤、关键信号通路等的影响，阐释特定基因或信号通路在COPD病理机制中的作用，确定新的药物作用靶点。本文就烟草烟雾暴露结合基因工程小鼠在COPD病理机制和药物靶点方面的研究结果，进行了综合和分析，报导如下。

1 药物靶点

1.1 Tristetraprolin (TTP)TTP是由锌指蛋白36 (zinc finger protein-36，ZFP36) 基因编码的一种RNA结合蛋白，通过与靶细胞因子的3′-非翻译区的富含腺苷酸和尿苷酸的多种元件的结合，诱导mRNA的破坏，特别是某些编码炎症的细胞因子的转录本的破坏[2]，可能对COPD具有保护作用。TTP降低mRNA稳定性的作用，被磷酸化和脱磷酸化的两个特定的残基所调控，在小鼠是磷脂酰丝氨酸52和178，在人类是磷脂酰丝氨酸60和186[3]。mitogen-activated protein kinase (MAPK)-activated protein kinase 2 (MK2)磷酸化TTP，并使之失活，导致靶mRNA的稳定[4]。蛋白磷酸酶2A(PP2A)，使TTP脱磷酸化，提高其活性，促进靶mRNA的稳定性丢失[5]。而活化的TTP又被泛素-蛋白酶体系统作为靶点，被其降解[5]。……