王丽娜，赵瑞婧，高颖，刘美芳，李娜苗，张莹莹，范亚莉，白洁，李建英

作者单位：1西安市中心医院呼吸与危重症科，陕西 西安710003；2延安大学医学院，陕西 延安716000

临床上，恶性肿瘤中发病率及死亡率最高的是肺癌，5年生存率低于5%，非小细胞肺癌约占85%以上，也是最常见的组织学类型，接近2/3 的病人在确诊时已是晚期，错失了最佳的治疗时机，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐以含铂类双药联合化疗的方案为一线治疗方案，但仍出现治疗后病情进展或复发。多西他赛属于紫杉烷类抗肿瘤药，具有较为广泛且疗效显著的抗瘤作用，在非小细胞肺癌的治疗中应用广泛，也是临床上标准的二线化疗选择方案之一，但其单独使用有效率低且不良反应发生率高；阿帕替尼（商品名：艾坦）是我国自主研发的一种新型口服抗肿瘤靶向药物，是血管内皮生长因子受体（VEGFR）-2 抑制剂，具有抗血管生成活性作用，在临床上因其给药简单、依从性高、不良反应少等优点，现在越来越多的实体恶性肿瘤已广泛应用。针对一线治疗失败的非小细胞肺癌的抗血管生成药物联合化疗已成为研究热点之一，故本研究就既往使用阿帕替尼联合多西他赛与多西他赛单药治疗在一线治疗失败的晚期非小细胞肺癌的研究上将其有效率及与治疗相关不良反应的发生率进行合并，为在今后的临床上治疗一线失败的晚期非小细胞肺癌的选择上提供更合理、更科学的理论依据。

1 材料和方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1

纳入标准 研究对象为临床经影像学或病理检查确诊的非小细胞肺癌；研究类型为临床随机对照试验；对照组干预措施：多西他赛单药治疗，试验组干预措施：阿帕替尼联合多西他赛；结局指标：疾病控制率和不良反应的发生率。

1.1.2

排除标准 排除病理学或影像学证实的小细胞肺癌或其他类型的恶性肿瘤、治疗中联合其他多种治疗方案、其他非临床随机对照试验的研究类型、研究内容不完整及全文无法获得的文献、数据不充分或者描述不清的文献。

1.2 检索策略

用apatinib、Docetaxel、Lung cancer主题词在pubmed、FMRS等外文数据库中检索；用主题词阿帕替尼、多西他赛、非小细胞肺癌在CNKI、万方医学网等中文数据库中进行检索等。检索截止至2020年3月。英文检索式为“（apatinib[ALL］AND lung cancer[ALL］OR lung carcinoma[ALL］AND docetaxe[lALL］），中文检索式为“阿帕替尼AND 多西他赛AND 肺癌”。

1.3 文献质量评价与提取

1.3.1

文献筛选 由2名研究者按照研究目标及纳入标准独立阅读文献并提取资料，若出现意见分歧时增加1名研究人员进行讨论协商。

1.3.2

资料提取 研究提取的资料包括：第一作者、发表年份、男女性别、病例数、干预措施、治疗周期、有效率及不良反应的发生情况等。

1.4 统计学方法

使用RevMan 5.3 软件分析，以

P

＜0.05 为差异有统计学意义。采用优势比（

OR

）、95%

CI

评估各研究间的效能。采用

χ

检验评估各研究间的异质性，当各研究之间不存在异质性（

P

＞0.10，

I

＜50%）时，采用固定效应模型进行分析；反之则采用随机效应模型进行分析；对可能导致异质性的因素再进行亚组分析及敏感性分析。

2 结果

2.1 检索结果

2.1.1

各研究的基本特征 按检索策略初步检索后共获得931 篇文献，研究者通过对检索文献的题目、摘要及全文阅读后排除联合其他治疗方案的、数据不完整、会议摘要共924 篇，最终纳入7 篇文献，均为中文文献，包括765 例病人，具体检索流程见图1，所纳入研究的基本特征详见表1。

图1 阿帕替尼联合多西他赛治疗一线治疗失败非小细胞肺癌纳入和排除文献筛选流程

2.1.2

纳入文献的方法学质量评价 6 个RCT 研究采用了随机数字表法分组，1 个研究根据治疗方式不同进行分组，本研究采用cochrane 风险评价表对纳入研究的质量进行评分，见图2。

2.2 Meta分析结果

2.2.1

疾病控制率 7项研究均报道了临床治疗有效率的比较，纳入研究间存在异质性（

P

=0.06，

I

=50%），故采用随机效应模型。结果显示，两种治疗方案有效率差异有统计学意义（

OR

=4.55，

P

＜0.0001，95%

CI

：2.25～6.38），见图3，即阿帕替尼联合多西他赛更有利于推广治疗一线治疗失败的非小细胞肺癌。

2.2.2

不良反应 高血压：3 项研究详细报道了发生高血压的情况，研究间存在异质性（

P

=0.13，

I

=52%），故采用随机效应模型。结果显示，两组治疗方案相比较，差异无统计学意义（

OR

=0.75，

P

=0.77，95%

CI

：0.11～5.04）。

表1 纳入研究的阿帕替尼联合多西他赛治疗一线治疗失败非小细胞肺癌基本特征

图2 纳入研究的阿帕替尼联合多西他赛治疗一线治疗失败非小细胞肺癌文献的质量评价

图3 阿帕替尼联合多西他赛针对一线治疗失败的非小细胞肺癌疾病控制率的比较

蛋白尿：4 项研究详细报道了发生蛋白尿的情况，各研究间存在异质性（

P

=0.04，

I

=65%），故采用随机效应模型。合并结果显示，两组治疗方案相比较，差异无统计学意义（

OR

=1.10，

P

=0.91，95%

CI

：0.21～5.78）。手足综合征：3 项研究详细报道了发生手足综合征的情况，各研究间异质性不明显（

P

=0.41，

I

=0%），故采用固定效应模型。结果显示，两组治疗方案相比较，差异无统计学意义（

OR

=1.90，

P

=0.15，95%

CI

：0.80～4.52）。胃肠道反应：5项研究报道了发生胃肠道反应的情况，各研究间异质性较小（

P

=0.23，

I

=28%），故采用固定效应模型。结果显示，两组治疗方案相比较，差异有统计学意义（

OR

=2.34，

P

＜0.001，95%

CI

：1.44～3.81）。

2.3 敏感性分析

对异质性较高的不良反应分类高血压、蛋白尿组中任意排除一项研究再次进行Meta分析，去除战瑛这篇研究后异质性明显降低，高血压组

I

＝0%，蛋白组

I

＝0%。为探讨异质性来源，对可能造成异质性的因素如剂量、周期进行亚组分析。按阿帕替尼计量不同分组：250 mg、500 mg、850 mg 和治疗周期不同分组：2 周、3 周。当去除阿帕替尼使用850 mg 组时，各组内和组间异质性明显减小

I

＝0%，可认为高剂量为造成异质性来源的因素之一。

2.4 发表偏倚

对纳入文献使用漏斗图定性评价，主观分析显示漏斗图欠对称，提由于文章纳入研究较少（＜10 篇），对发表性偏倚无法进行详述，但是也不能完全排除所纳入的研究存在发表偏倚。

3 讨论

大部分非小细胞肺癌病人确诊时病情已至晚期，丧失手术治疗的机会，有文献报道可进行手术治疗的比例约占20%。目前，针对晚期肺癌的治疗方式主要以放化疗、分子靶向药物、免疫疗法等为主。其中NCCN 指南推荐一线使用含铂类药物的联合化疗方案治疗非小细胞肺癌；分子靶向治疗因其价格、疗效可观，在临床及实践中深得人心；而免疫治疗因其价格昂贵在临床普及受到限制。临床上，经过一线治疗及多种方案联合或者多线治疗后，病人会出现不同程度的耐药导致病情进展或者病人不耐受而导致治疗效果不够理想，为了提高病人的生存时间及质量，不断地探索更有效的二三线治疗方案已成为研究肺癌治疗方面的重要课题。

阿帕替尼开始主要用于一、二线治疗失败的晚期胃癌和胃食管结合部腺癌。阿帕替尼与血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）的ATP 结合位点特异性结合，进而抑制VEGF 与VEGFR2 的结合，阻断下游信号通路，使肿瘤血管的形成过程受到抑制，同时肿瘤微血管的密度也有降低。阿帕替尼在多种实体恶性肿瘤的治疗中具有显著的疗效。有研究表明阿帕替尼的血药浓度在某种程度上反映它的药效，每日给药剂量为500～850 mg 时，3～4 h 可达到最大血药浓度，但个体差异较大，所以它的合理治疗范围还有待研究，本研究也在敏感性分析中体现出了不同的给药剂量是造成异质性的因素之一。

综上，本研究评价了阿帕替尼联合多西他赛在治疗一线治疗失败的非小细胞肺癌的临床疗效更突出，主要相关不良反应中高血压、蛋白尿的发生率却明显降低，说明了阿帕替尼联合多西他赛用药的安全性更高。虽已有很多临床研究显示病人有较好的疗效，但由于纳入研究的局限性，未能对其他更多类别的不良反应、肿瘤的分期等进行亚组分析，其确切的疗效与安全性还需进一步扩大样本量、有待于今后的研究来进一步完善。