邓青 蒋国君 李艳 边原

摘 要 目的：总结临床药师参与1例低剂量华法林抗凝致国际标准化比值（INR）异常升高患者的临床实践，为患者合理用药提供参考。方法：临床药师通过分析1例低剂量华法林致INR异常升高的原因及影响因素，建议临床医生及时调整用药方案，及进行药学监护（监测出血事件等）。结果：合并用药伏立康唑、头孢哌酮舒巴坦可能是导致INR异常升高的原因，根据患者具体情况予以个体化用药方案。结论：临床药师在治疗团队中应发挥专业特长，参与患者华法林个体化抗凝方案的制订，更好地保障抗凝治疗的有效性和安全性。

关键词 临床药师 华法林 国际标准化比值 伏立康唑 个体化抗凝方案

中图分类号：R973.2； R969.3 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2021）05-0057-03

*基金项目：四川省省级公益性科研院所基本科研业务专项课题（2018YSKY0017）

Clinical pharmacist participated in anticoagulation treatment of a patient with abnormally high INR caused by low-dose warfarin*

DENG Qing1**， JIANG Guojun1， LI Yan1， BIAN Yuan2***

（1. Department of Pharmacy， the Second Affiliated Hospital of Guilin Medical University， Guangxi Guilin 541199， China； 2. Department of Pharmacy， Sichuan Academy of Medical Sciences & Sichuan Provincial Peoples Hospital， Chengdu 610072， China）

ABSTRACT Objective： To summarize the clinical practice of a clinical pharmacist participating in a patient with abnormally high international normalized ratio （INR） caused by low-dose warfarin anticoagulation， so as to provide a reference for the rational use of drugs by patients. Methods： The clinical pharmacist analyzed the causes and influencing factors of an abnormally high INR caused by low-dose warfarin， and recommended timely adjustment of medication regimen and bleeding monitoring and other pharmaceutical monitoring. Results： Drugs such as voriconazole may be the cause of the abnormal increase in INR. Individualized medication regimens should be given according to the specific situation of the patient. Conclusion： Clinical pharmacists should play professional expertise in the treatment team， participate in the formulation of individual anticoagulation schemes of warfarin， comprehensively analyze the factors affecting the anticoagulation effect of warfarin from drug-related factors， and develop pharmacy for clinical and patients services to better guarantee the effectiveness and safety of anticoagulant therapy.

KEY WORDS clinical pharmacist； warfarin； international normalized ratio； voriconazole； personalized anticoagulation regimen

華法林作为临床常用的防治血栓栓塞疾病的口服抗凝药，广泛应用于心脏人工瓣膜置换术后、心房颤动、肺栓塞以及深静脉血栓等抗凝治疗。因华法林治疗窗窄、个体差异大、药物相互作用多，很容易因剂量调整不当或合并用药而导致出血或者栓塞的事件发生，临床使用期间需严密监测国际标准化比值（INR）以指导个体化给药剂量，必要时行基因检测协助抗凝方案制订。现就1例低剂量华法林抗凝致INR异常升高的病例进行分析，探讨其影响因素，为临床治疗提供警示及参考。

1 病例资料

患者，男，46岁，因“反复胸闷、心累2年余，加重伴发热、咯血10 d余”入院。2年前，患者无明显诱因出现胸闷、心累、偶有气紧，多为晨间发作，每年约发作2～3次，每次持续数分钟，休息后缓解，未正规治疗。10 d前，患者饮酒后出现上述症状加重，伴咯血，呈粉红色，伴心悸、气促，有恶心、呕吐胃内容物（2次），为非喷射状呕吐，无咖啡色及血性物质，伴有畏寒、发热，有咳嗽、咳痰，遂就诊于当地医院。胸部CT示：双肺弥慢性渗出改变，左心室增大，心包积液，双侧胸腔少量积液，诊断为“①扩张型心肌病？心功能4级；②肺部感染；③呼吸衰竭；④肾功能不全”。予以“纠正心衰，抑酸护胃、保肾、抗血小板聚集、抗感染”等治疗后，患者自觉症状无明显缓解，呼吸衰竭加重，遂转入该院重症医学科，给予“有创呼吸机辅助呼吸”，患者氧合能维持，心脏彩超提示“二尖瓣脱垂，腱索断裂”。经我院外科ICU会诊后，在经口气管插管接转运呼吸机辅助呼吸下转入我科继续治疗。既往体健，无输血史，否认药物、食物等过敏史。个人史、家族史无特殊。

辅助检查：2017-10-09胸部CT示双肺渗出、实变，考虑肺炎、肺水肿。2017-11-10心脏彩超示二尖瓣前叶脱垂伴反流，先天性主动脉瓣二叶式畸形，心包少量积液。

入院诊断：①心脏瓣膜病，二尖瓣前叶脱垂伴反流，先天性主动脉瓣二叶畸形，主动脉瓣脱垂伴返流，心功能Ⅳ级；②发热待诊，感染性心内膜炎？感染性休克？③肺部感染，呼吸衰竭。

2 治疗经过

患者在呼吸机辅助呼吸下于11月16日转入我院ICU，体温39.5 ℃，心率102次/min，予以亚胺培南0.5 g q6h联合万古霉素0.5 g q12h抗感染治疗，持续心电监护，吸氧，利尿及对症支持处理。完善相关检查后，因有急诊手术指征，于11月17日急诊在全麻体外循环下行Bentall+二尖瓣置换+三尖瓣成型术+左房减容术+临时起搏导线置入术。术后转入ICU立即予以呼吸机辅助呼吸、心电监护、动脉血压监测；继续原抗感染治疗，给予艾司奥美拉唑40 mg qd预防应激性溃疡，极化液营养心肌，多巴胺维持循环，美托洛尔片12.5 mg bid控制心律及对症处理等。11月20日，患者神志清楚，体温38.2 ℃，予以停用艾司奥美拉唑，继续使用多巴胺维持血压，同时完善头颅CT检测，结果提示无颅内出血，故加用华法林2.5 mg qd口服抗凝治疗，用药期间监测患者INR；并于当日拔除气管导管，予以间断无创呼吸机辅助呼吸。11月23日，体温37.7 ℃，间断无创呼吸机辅助呼吸，呼吸频率稍快，痰培养提示鲍曼不动杆菌（CRAB）感染，故停用亚胺培南+万古霉素的原抗感染治疗方案，改用替加环素100 mg q12h联合头孢哌酮舒巴坦1.5 g q6h抗感染治疗，血压稳定后缓慢停用多巴胺，余治疗大致同前。11月25日，体温为38.5 ℃，复查胸部CT，提示肺部感染较前加重，查1， 3-b-D葡聚糖（G试验），结果为251.7 pg/ml，考虑患者使用广谱抗菌药物时间长，不排除真菌感染的可能，停用替加环素，加用伏立康唑200 mg q12h 口服，进行抗真菌治疗。临床药师考虑伏立康唑及头孢哌酮舒巴坦均与华法林有相互作用，建议降低华法林剂量，调整为0.625 mg qd po，临床医生采纳。11月27日，患者无发热，复查INR，为4.7，明显升高，临床药师建议停用华法林，并肌注维生素K1 5 mg，同时完善华法林的基因学检测，密切监测INR变化，待INR小于3后再使用依诺肝素抗凝治疗，欲停头孢哌酮舒巴坦或伏立康唑时再启用华法林，以降低臨床用药风险，临床医生均采纳。12月1日，患者精神状态较前好转，复查血象，结果正常，INR降至1.77，华法林敏感性基因检测回报为CYP2C9*1/*1（细胞色素P450 2C9）、VKORC1-1639 AA （维生素K环氧化物还原酶复合体1）基因型；血压稳定，感染较前好转，停用血管活性药物及头孢哌酮舒巴坦，加用华法林1.25 mg抗凝治疗。12月4日，复查G试验，结果<10 pg/ml，予以停用伏立康唑，INR为2.23。12月6日，INR降至1.2，增加华法林剂量为2.5 mg抗凝治疗。12月14日，患者恢复情况可，给予办理出院，嘱抗凝门诊随诊。华法林剂量调整和INR变化详见图1。

3 讨论

3.1 影响华法林抗凝作用的因素

3.1.1 基因型对华法林抗凝效果的影响

多项研究证明，CYP2C9和VKORC1的基因多态性是影响华法林抗凝效果的重要因素。Lindh等[1]针对CYP2C9不同基因型对华法林维持剂量的影响进行meta分析，结果也证实了这一点，即影响的效果为CYP2C9*1/*2

3.1.2 伏立康唑对华法林抗凝效果的影响

药物代谢受多种酶的影响，同时也影响代谢酶的活性，如伏立康唑可以影响CYP2C19、CYP2C9等多种代谢酶的活性，而CYP2C9也是华法林主要代谢酶，两者联用会竞争性拮抗，从而使华法林的代谢减慢，抗凝作用增强[3]，INR升高。同时华法林说明书中也提及三唑类抗真菌药会增强其抗凝效果。目前，FDA认为伏立康唑是CYP2C9的弱抑制剂[4]，已有两者相互作用致INR异常升高的相关报道。一些研究[5]结果表明华法林联用伏立康唑治疗的患者的平均INR值从联用前的2.03升高至联用后的5.26（升高2.59倍，P=0.006 9），这可能是伏立康唑与华法林发生相互作用的原因。所以该患者在使用伏立康唑1 d后，其INR从2.99升高至4.7，存在明显的时间相关性，考虑INR异常升高很可能是因华法林与伏立康唑相互作用引起的。

3.1.3 头孢哌酮对凝血的影响

华法林是维生素K 拮抗剂，影响维生素K摄取、吸收、合成、代谢的很多因素都可能影响其抗凝效果。长期使用广谱抗菌药物可抑制肠道菌群，致维生素K生成减少。该患者用华法林期间同时使用头孢哌酮舒巴坦抗感染治疗，二药合用可能增加出血风险。此外，头孢哌酮本身可以使维生素K生成减少，而导致凝血酶原及维生素K依赖的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成减少，故头孢哌酮本身也有潜在的致出血作用。且其结构中具有N-甲硫四氮唑侧链，该结构与谷氨酸类似，可以使谷氨酸的羧化被阻止，生成不正常的凝血酶，引起出血[6]。且该不良反应与药物的用量、疗程相关。该患者使用头孢哌酮舒巴坦抗感染治疗3 d后，INR异常升高，虽然使用的疗程及总量不算多，但仍有可能影响凝血功能，使INR异常升高。

3.2 INR异常升高的处理

本例患者使用华法林6 d后，监测INR为4.7，无明显出血。根据《华法林抗凝治疗的中国专家共识》[7]，对该患者停用华法林，予以维生素K1 5 mg拮抗，12 h后复查INR，结果小于3。因肺部感染严重，故未停用头孢哌酮舒巴坦和伏立康唑，暂时使用依诺肝素抗凝治疗。患者停用头孢哌酮舒巴坦时，加用小剂量华法林（1.25 mg/d），并密切监测INR，3 d后停用伏立康唑，且复查INR未达标，增加华法林剂量为2.5 mg/d。与FDA对该基因型患者的华法林推荐日剂量（3～4 mg）相比，现药物使用剂量未达到推荐剂量，交代患者5 d后抗凝门诊随访。

临床药师在临床工作中优化患者用药方案，实现个体化给药，在保证用药安全的同时也突出了自己的专业特色。该病例治疗过程中，药师通过完善基因型检测，排除基因型導致INR异常升高的可能；同时考虑头孢哌酮舒巴坦、伏立康唑可能与华法林存在相互作用，建议及时调整用药方案，减少了严重出血不良事件的发生。

参考文献

[1] Lindh JD， Holm L， Andersson ML， et al. Influence of CYP2C9 genotype on warfarin dose requirements - a systematic review and meta-analysis[J]. Eur J ClinPharmacol， 2009， 65（4）： 365-375.

[2] Ageno W， Gallus AS， Wittkowsky A， et al. Oral anticoagulant therapy. Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis， 9th ed： American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines[J/OL]. Chest， 2012， 141（2 Suppl）： e44S-e88S. doi： 10.1378/chest.11-2292.

[3] Motta I， Calcagno A， Baietto L， et al. Erratum： A probable drug-to-drug interaction between voriconazole and haloperidol in a slow metabolizer of CYP2C19 patient[J].Infez Med， 2016， 24（1）： 89.

[4] Chuwongwattana S， Jantararoungtong T， Chitasombat MN， et al. A prospective observational study of CYP2C19 polymorphisms and voriconazole plasma level in adult Thai patients with invasive aspergillosis[J/OL]. Drug Metab Pharmacokinet， 2016， 31（2）： 117-122. doi： 10.1016/ j.dmpk.2015.12.005.

[5] 赵明， 梁良， 张亚同， 等. 唑类抗真菌药物对华法林抗凝活性影响的临床分析和比较[J]. 中国药物警戒， 2016， 13（2）： 111-114.

[6] Matsubara T， Touchi A， Harauchi T， et al. Depression of liver microsomal vitamin K epoxide reductase activity associated with antibiotic-induced coagulopathy[J]. Biochem Pharmacol， 1989， 38（16）： 2693-2701.

[7] 中华医学会心血管病学分会，中国老年学学会心脑血管病专业委员会. 华法林抗凝治疗的中国专家共识[J]. 中华内科杂志， 2013， 52（1）： 76-82.