袁满 刘申香 严雪冰 王颖 童建东

扬州大学附属医院肿瘤科 225000

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是最常见的肝脏原发肿瘤，它是癌症相关死亡的第2大主要原因［1］。由于早期HCC 的症状隐匿，大多数患者确诊时已处于疾病晚期，失去了根治性手术的机会，因此晚期肝癌的系统治疗显得尤为重要［2］。索拉非尼作为多靶点、多激酶抑制的新型抗肿瘤靶向药物，在诸多临床试验中取得令人瞩目的成绩进而逐渐成为多数晚期HCC 患者的主要治疗手段［3-4］。接受索拉非尼治疗患者的中位生存时间（overall survival，OS）约为10 个月，然而，在个体化水平上，从3 个月到超过2 年不等［5］。因此，寻找并验证能够预测该类患者治疗效果的非侵袭性评估指标具有重要的临床意义。近年来，越来越多研究表明预后营养指数（prognostic nutritional index，PNI）能够有效预测肺癌、胃癌、乳腺癌、结直肠癌、食管癌等多种恶性肿瘤的临床结局［6］。但是到目前为止，很少有研究评估PNI在索拉非尼治疗的晚期HCC 患者中的意义。本研究回顾性分析了89 例接受索拉非尼治疗的晚期HCC 患者的临床资料，旨在探讨PNI对患者预后的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013 年1 月至2018 年1 月在本院肿瘤科诊治的原发性肝细胞癌患者。纳入标准：⑴纳入患者需符合《原发性肝癌规范化诊治的专家共识》［7］所制定的原发性肝癌相关诊断标准；⑵服用索拉非尼治疗；⑶在病情进展或索拉非尼不耐受以后，允许接受其他抗肿瘤治疗药物；⑷拥有完整的临床病理资料。排除标准：⑴索拉非尼治疗前使用过其他抗肿瘤治疗药物；⑵缺少基线状态时淋巴细胞计数和白蛋白水平。本研究经本院伦理委员会审核通过且患者知情同意其临床资料用于科学研究。

所有患者中男68例，女21例；在首次使用索拉非尼时，患者的平均年龄58 岁，范围34～84 岁；ECOG（Eastern Cooperative Oncology Group，美国东部肿瘤协作组）评分0～1 分 患 者81 例，2 分 患 者8 例；丙 肝 患 者7 例，乙 肝 患 者49 例，33 例患者无病毒性肝炎病史；甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）＞400 ng/ml 患者33 例，AFP≤400 ng/ml 患者56 例；Child-Pugh 肝功能分级A 级69 例，B 级20 例；巴塞罗那分期（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）早期患者10例，中期患者25例，晚期患者54例；既往接受过肝切除手术患者14 例，接受过肝动脉插管化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）患者30 例，接受过射频消融术的患者8 例；肝脏病灶数≤3 个患者38 例，＞3 个患者51例；大血管侵犯患者28例，肝外转移患者54例。

1.2 研究方法

1.2.1 计算PNI 和分组 根据患者首次口服索拉非尼前检查的白蛋白（ALB）及淋巴细胞计数，PNI=ALB（g/L）+5×淋巴细胞绝对值（×109/L）。绘制PNI 的受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，并根据PNI 最佳截断值将患者分为H-PNI组和L-PNI组。

1.2.2 观察指标 分析PNI与晚期HCC 患者一般临床特征和索拉非尼治疗持续时间的关系，分析患者的临床特征与预后的关系。本研究随访时间：患者首次口服索拉非尼的日期至死亡或随访截止日期之间的时间间隔。索拉非尼治疗持续时间：首次使用索拉非尼的日期与末次使用日期之间的间隔。随访截止日期为2020年1月1日。

1.3 统计学方法 采用SPSS 20.0 软件对所有数据进行处理，计数资料以例数和百分比表示，采用χ2检验；符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，采用t 检验。采用Kaplan-Meier 方法计算生存曲线，并使用对数秩检验进行比较。采用单因素及多因素COX 回归进行预后分析。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 H-PNI 组和L-PNI 组一般资料比较 89 例患者PNI 均值为40.85。以是否生存为结局指标，绘制PNI 的ROC曲线，曲线下面积0.726（见图1）。当PNI=42.075时，约登指数为最大值，敏感度75.00%，特异度73.80%，因此PNI的最佳截断值为42.075。由此，笔者将所有患者按照PNI=42 分为L-PNI 组（PNI≤42，53 例）和H-PNI 组（PNI＞42，36例）。

两组年龄、性别、ECOG 评分、BCLC 分期、AFP、既往治疗、病灶个数及肝外转移方面比较，差异无统计学意义（均P＞0.05）。L-PNI 组肝功能较H-PNI 组差（P=0.034），病毒性肝炎患者较H-PNI 组更多（P=0.012），同时L-PNI 组伴大血管侵犯的患者较H-PNI组多（P=0.044）。见表1。

2.2 PNI 与患者生存相关性分析 本研究中，所有患者索拉非尼治疗的中位持续时间为5.7 个月，L-PNI 组治疗的中位持续时间为3.90 个月，H-PNI 组治疗的中位持续时间为7.7 个月，两组差异具有统计学意义（P＜0.001）。所有患者的中位OS 为10.7 个月，L-PNI 组中位OS 为9.9 个月，H-PNI组中位OS为12.9个月，H-PNI组中位OS较L-PNI组更长，差异具有统计学意义（P=0.001）；见图2。

表1 L-PNI组和H-PNI组患者的基线特征[n(%)]

2.3 预后影响因素分析 单因素分析结果显示基础肝病、Child-Pugh 肝功能评分、BCLC 分期、大血管侵犯、PNI与预后有关。多因素分析显示，PNI 和BCLC 分期是接受索拉非尼治疗的晚期HCC患者的独立影响因素。见表2。

图1 预后营养指数ROC曲线

3 讨 论

Onodera T 等［8］首先提出PNI 概念并用于评估胃肠道手术风险，即当PNI＞45 时，可以安全地进行胃肠道吻合和切除；当PNI 介于40～45 之间时，则可能存在风险；当PNI≤40 时，则是手术禁忌。Pinato DJ 等［9］首先研究发现PNI 与HCC 患者的总生存时间相关。迄今为止，对于临床应用中PNI 的统一临界值尚未达成共识，肿瘤类型及TNM 分期不同，患者PNI 预后的最佳临界值也不同［10］。在本研究中，笔者首先基于PNI 和生存情况绘制ROC 曲线得到最佳截断值，从而定义H-PNI组和L-PNI组。卡方检验表明，两组在肝功能及既往病毒性肝炎病史方面差异有统计学意义，笔者推测病毒性肝炎加快肝功能损伤进而导致全身营养状况不佳。此外，笔者还发现L-PNI 组伴大血管侵犯的患者较H-PNI组多，提示PNI与肿瘤的进展程度具有相关性。

表2 晚期肝细胞癌患者总体生存的单因素和多因素分析

图2 两组患者生存曲线

在预后分析中，笔者发现PNI 是接受索拉非尼治疗的晚期HCC 患者生存的独立预测因子。在既往研究中，Hatanaka T 等［11］根据最佳截止值46.8，将178 例接受索拉非尼治疗的晚期肝癌患者分为高PNI组和低PNI组，结果发现高PNI 组索拉非尼治疗时间和总生存时间明显优于低PNI组（HR=0.58，95% CI 0.39～0.87，P=0.008；HR=0.62，95% CI 0.39～0.99，P=0.046）。Caputo F 等［12］在多中心样本临床研究中进一步证实PNI 为一线接受索拉非尼治疗的进展期HCC 患者的独立预后因素（HR=2.98，95%CI 1.63～5.47，P=0.000 4）。此外，他们还发现PNI 指数低的患者在治疗后首次影像学评估时较PNI 指数高的患者有着更高的疾病进展率（40%比15%，P=0.04）。在本研究中，笔者还发现H-PNI组索拉非尼治疗的持续时间更长，这能够更好地抑制了肿瘤生长，从而得到更好的生存预后。

尽管尚未有基础研究阐明PNI 影响索拉非尼治疗的晚期HCC 患者的相关机制，但是目前普遍认为可能与免疫及营养状态相关。PNI 是根据淋巴细胞计数和血清白蛋白水平计算得出的［13］。已有研究认为，淋巴细胞计数低与癌症患者的预后不良有关［14］。淋巴细胞主要参与免疫反应并抑制肿瘤细胞的增殖和转移，较低的淋巴细胞数量会削弱全身免疫系统功能，癌细胞容易逃脱免疫监控，最终增强肿瘤细胞的恶性生物学行为，导致患者的不良预后［15］。例如，Ostroumov D 等［16］发现CD4和CD8 T淋巴细胞可以抑制肿瘤细胞的生长。另一方面，血清白蛋白由肝脏产生，是临床常用营养指标，且其在多国肝癌分期系统中作为重要预后因素［17-19］。

炎症被认为是肿瘤发生、发展和转移的重要原因之一［20］。随着对癌症相关炎症的认识日益加深，研究人员发现中性粒细胞与淋巴细胞之比、血小板与淋巴细胞之比及C 反应蛋白水平之类的全身性炎症反应标记物可以被用于预测癌症患者的预后［21-22］。营养状况也与各种实体瘤患者术后并发症和预后密切相关，例如体质量指数［23］、血清白蛋白［24］和营养风险指数［25］。PNI 结合营养及免疫状况两种指标，较其他生物标记物而言，可以更为全面地评估肿瘤患者的预后。研究人员已经发现血管侵犯［26］、肝癌分期［27］、AFP［28］等与HCC患者的预后有关，PNI与上述指标相比具有可干预性更强的优势。因此，临床上可以将PNI 水平作为制定个体化抗肿瘤治疗策略的重要参考之一，对于PNI 指标低且预期生存短的患者，考虑优先改善全身营养状况后再评估PNI，同时结合影像学检查及患者意愿等因素确定治疗方案（如索拉非尼靶向治疗、免疫治疗等）。

本研究也存在如下局限性。第一，本研究样本量有限，需要进行多中心、大样本的临床研究以进一步验证。第二，PNI 是否能够和传统临床指标结合形成更准确的生存预测模型也有待后续基于生物信息学的研究开展。第三，PNI与索拉非尼治疗的不良反应是否有关，也有待基于完整临床数据的深入分析。第四，PNI低水平患者接受营养干预后是否能够接受索拉非尼治疗且其疗效如何也需要通过更多前瞻性研究来明确。

综上所述，本研究表明，PNI 可以作为索拉非尼治疗晚期HCC患者的独立预后指标，同时其临床获得途径简易，因而有望成为晚期HCC 精准治疗策略建立的重要参考因素之一。