吴金春，苏晓灵，李卫，张晓菲，刘彦民，魏晓娟

慢性心力衰竭（心衰，CHF），是临床常见且严重危害健康的心血管疾病之一，被称为心血管疾病领域“最后的战场”[1]。近年来，随着临床及基础研究的深入，尤其是器械植入治疗心衰的成功应用，其治疗取得了令人瞩目的成绩，但不可否认，药物仍是治疗心衰的基石，慢性心衰的死亡率仍处于较高水平[2]。2014年欧洲心脏病学会（ESC）年会正式公布了PARADIGM-HF试验的结果[3]，该研究对比了血管紧张素受体和脑啡肽酶双重抑制剂（ARNI）和血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）类药物对慢性心力衰竭死亡率和发病率的影响。结果表明，服用新型ARNI药物治疗的CHF患者与服用ACEI类药物依那普利的患者相比，心衰住院与心血管死亡事件均显著降低，这是最新心衰治疗界一令人惊喜的研究结果，将给全球心衰患者带来福音。依据最新指南推荐，结合患者病情，在知情同意情况下，我院自2017年12月开始对部分射血分数下降慢性心衰患者进行脑啡肽酶抑制剂治疗，部分患者选择血管紧张素受体拮抗剂治疗，对比两组患者治疗前后的相关临床指标及分析评估，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究方法选取2017年12月至2019年12月于青海省人民医院接受治疗的284例CHF患者（NYHA分级Ⅱ～Ⅳ级），分为脑啡肽酶抑制剂应用组和血管紧张素受体拮抗剂应用组，各142例，两组患者在规范应用倍他乐克及螺内酯等基础治疗上，分别予以脑啡肽酶抑制剂及血管紧张素受体拮抗剂治疗，根据症状、血压情况，调整其药物治疗量，并逐渐滴定至目标靶剂量。观察患者治疗前及治疗后3个月的收缩压、舒张压、心率、心输出量（CO）、左室舒张末期容积（LVEDD）、左室射血分数（LVEF）、6分钟步行试验（6WMT）、血脑钠肽（BNP）等相关指标，对其进行分析。本研究均取得患者知情同意，并签署知情同意书。本研究采用的脑啡肽酶抑制剂为“诺欣妥”（沙库巴曲缬沙坦钠片100 mg，北京诺华制药），血管紧张素受体拮抗剂为“安博维”（厄贝沙坦片150 mg，赛诺菲杭州制药）。本研究无利益冲突。

1.2 一般资料本研究共纳入了284例NYHA分级为Ⅱ～Ⅳ级的心衰患者，纳入标准[4,5]：①心衰诊断参照2016ESC心衰诊断及治疗指南及《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》；②年龄18～80岁；③心功能（NYHA分级）在Ⅱ～Ⅳ级之间；④左心室射血分数（LVEF）≤40%、BNP≥150 pg/ml或N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）≥600 pg/ml。主要排除标准：①慢性肾病、肝脏、肺病、大脑等重要器官功能障碍者；②严重感染者、恶性肿瘤、内分泌疾病及其他明确、严重内外科疾病患者。采用序号奇偶数数字将其分为两组。诺欣妥组：男性76例（53.5%），女性66例（46.5%），平均年龄（58.64±9.28）岁；安博维组：男性82例（57.7%），女性60例（42.3%），平均年龄（58.03±9.26）岁。两组在治疗期间，肾功能恶化、高钾血症、症状性低血压和血管神经性水肿等影响治疗的安全性终点方面无显著差异。经统计分析，提示治疗前两组间的基线资料具有可比性（P＞0.05）。

1.3 方法

1.3.1 口服药物两组患者在规范应用倍他乐克及螺内酯等治疗基础上，按分组分别予以脑啡肽酶抑制剂及血管紧张素受体拮抗剂治疗。起始剂量诺欣妥组50 mg、2/d口服，安博维组150 mg、1/d口服。根据症状、血压情况，调整用量，并逐渐滴定至目标靶剂量（诺欣妥200 mg、2/d；安博维300 mg、1/d）。观察12周以上，定期随访，并观察相关指标。

1.4 观察指标患者在治疗前及治疗3月后收集收缩压、舒张压、心率、CO、LVEDD、LVEF、6WMT、BNP等相关指标。

1.4.1 收缩压、舒张压、心率采用水银血压计测量血压。测量前患者保持情绪稳定，测压时间隔1 min再测量一次，取两次血压的平均值记录，并记录心率。

1.4.2 CO、LVEDD、LVEF经由经验丰富的同一名高年资彩超科医师通过Philipps iE33彩色多普列超声诊断仪测定，探头频率1～5MHz。心脏超声数据收集LVEDD、LVEF、左室流出道内径（LVOT）。

1.4.3 6WMT参照Guya tt G方法对所有入选人员治疗前及治疗3月后进行的6WMT[6]。在预设的安静、空气流通的长30 m的病区走廊中来回行走，以计时器计算时间，测量步行距离。实验前后，记录心率、血压及呼吸频率，监测生命体征并记录。

1.5 统计学处理采用SPSS 19.0统计学软件处理数据。计量资料符合正态分布采用（）表示，不符合正态分布采用中位数与四分位数[M（P25，P75）]表示；计数资料采用率或构成比（%）表示。为保证治疗前后同一变量描述一致、检验方法一致，除年龄采用（）来描述外，其他计量资料全部采用中位数与四分位数[M（P25，P75）]表示。计量资料两组间比较采用两独立样本t检验、Wilcoxon配对秩和检验及Mann-Whitney U检验；计数资料组间比较采用卡方检验。检验水准α=0.05，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 基本信息的比较两组年龄、性别比较无统计学差异（P＞0.05），提示治疗前两组间的基线资料具有可比性。

2.2 脑啡肽酶抑制剂组治疗前后临床指标的比较与治疗前相比，脑啡肽酶抑制剂组治疗后的心率降低、CO升高、LVEDD缩小、LVEF升高、6 min步行试验距离增加、BNP降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。而收缩压及舒张压在治疗前后均无统计学差异（P＞0.05）（表1）。

2.3 血管紧张素受体拮抗剂组治疗前后临床指标的比较与治疗前相比，血管紧张素受体拮抗剂组患者治疗后的心率降低、CO升高、LVEDD缩小、LVEF升高、6 min步行试验距离增加、BNP降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。而收缩压及舒张压在治疗前后均无统计学差异（P均＞0.05）（表2）。

2.4 治疗前两组之间临床指标的比较治疗前两组患者的收缩压、舒张压、心率、CO、LVEDD、LVEF、6MMWT、BNP等差异无统计学意义，提示治疗前两组具有可比性（表3）。

2.5 治疗后两组之间临床指标的比较治疗后脑啡肽酶抑制剂组6 min步行试验优于血管紧张素受体拮抗剂组[（550.0（421.0，623.5） vs.（450.0（380.0，520.0）]、P=0.006，差异具有统计学意义，其他指标无统计学差异（P均＞0.05）（表4）。

3 讨论

本研究发现，脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素受体拮抗剂两组内治疗前后相比较，HR、CO、LVEDD、LVEF、6MWT、BNP等指标有统计学差异，而收缩压及舒张压在治疗前后无统计学差异；两组间治疗前后比较，脑啡肽酶抑制剂组6 min步行试验优于血管紧张素受体拮抗剂组（P=0.006），其他临床指标均无统计学差异，提示脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素受体拮抗剂在治疗心衰时均有较好的疗效，且脑啡肽酶抑制剂组效果更佳。究其原因发现，脑啡肽酶抑制剂组包含脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲（AHU377）和ARB类药物缬沙坦，一方面可抑制肾素-血管紧张素系统，另一方面通过抑制脑啡肽酶，减少利钠肽、缓激肽、肾上腺髓质素等内源性血管活性肽的降解，两条通路均能够产生对抗神经内分泌过度激活导致的血管收缩、钠潴留和适应性重构等病理生理学改变的作用[7]。

《中国心血管病报告2018》指出[5]，我国心血管病患病率及死亡率仍处于上升阶段，心血管病死亡率仍居首位，高于肿瘤及其他疾病，其中心衰450万。而心衰是多种心血管疾病的严重和终末阶段，如何改善患者症状、降低心衰患者死亡率、延长患者生存时间仍是心衰研究的热点和难点[8,9]。经过近30年的探索研究及应用，心衰的药物治疗方面取得了令人瞩目的成绩，PARADIGM-HF研究显示[10]，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）使心衰患者的病死率下降接近20%，慢性心衰的生存率有所提高，但死亡率仍处于高水平，约50%的患者在诊断后5年内死亡。诺欣妥是第一个获得成功的ARNI类药物，该药物在抑制血管紧张素的同时也能够加强内源性利钠肽的血管舒张作用，这也是该药物被寄予心衰治疗新希望的主要原因[11]。基于以上研究，2016ESC心衰指南、2017ACC/AHA/HFSA心衰指南、以及《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》等[5,12]，均推荐在无禁忌症的射血分数降低的心衰患者应用诺欣妥，能够更有效降低心血管死亡或心衰住院风险，亦能降低全因死亡风险，改善症状和体力，提高患者生活质量。查阅相关文献提示，脑啡肽酶抑制剂具有较好的安全性和耐受性，与使用ACEI类药物相比，该药不增加严重血管性水肿的风险，且发生肾功能损害、高血钾、咳嗽等不良反应的概率较低，对基础心率和血肌酐的影响也较小，但出现症状性低血压的风险升高[13,14]。在该研究中，我们也发现了几例患者在小剂量应用脑啡肽酶抑制剂后出现血压明显下降，观察一段时间后血压仍偏低，以小剂量维持治疗，无法加量至说明书推荐的靶剂量，但LVEF值明显上升。也有部分研究显示[15]，对高血压合并肾功能不全患者，使用脑啡肽酶抑制剂在安全性和疗效方面均优于缬沙坦（ARB），能够显著改善患者预后，延缓肾病进展。在改善心室重塑方面，应用脑啡肽酶抑制剂在左心室（LV）功能和逆向重构方面得到改善[16]，近期有临床研究表明，脑啡肽酶抑制剂除了改善左室功能外，对改善右心室功能也有效果[17]。就目前来讲，不论何种类型心衰，降低远期死亡率、改善患者长期预后一直是心衰基础及临床研究的核心和热点。通过临床实践发现问题，寻找循证医学证据，反思指南与实践的差距并进行个体化调整，让患者最佳获益，是需要长期进行的工作。

表1 脑啡肽酶抑制剂组治疗前后临床指标的比较M（P25，P75）

表2 血管紧张素受体拮抗剂组治疗前后临床指标的比较M（P25，P75）

表3 治疗前两组之间临床指标的比较M（P25，P75）

表4 治疗后两组之间临床指标的比较M（P25，P75）