毕仁杰，黄迪，彭涛，武文龙，李曙光

（1.河北北方学院，河北张家口075000；2.河北北方学院附属第一医院胃肠肿瘤外科，河北张家口075000；3.河北北方学院附属第一医院内镜中心，河北张家口075000）

食管胃结合部腺癌现已被认为是一种特殊和独立的恶性肿瘤。近40年来相关临床研究数据显示，包括我国在内的亚洲国家食管胃结合部腺癌（AEG）的新发病例数占全球总数的59%，并呈持续升高趋势，在欧洲国家，SiewertⅠ型的AEG发病率呈明显上升趋势[1]。AEG高发病率与很多因素有关，包括烟酒嗜好、肥胖、高体重指数（BMI）、胃食管反流病（GERD）和Barrett食管[2]。因AEG早癌诊断率较低，我国大多数AEG患者就诊时已处于临床中晚期，直接手术切除后的远期结局不佳，即使显微镜下完全切除（R0切除）效果也不理想。因此，人们开始评估新辅助和辅助化疗的综合治疗模式。目前学者认为术前新辅助治疗不但可以缩小局部肿瘤，使肿瘤降期，从而提高R0切除率，还可降低肿瘤细胞的活性，消灭可能存在的微转移病灶，因此，可减少术后复发和转移；新辅助化疗还可作为一种肿瘤的药敏试验，通过术前用药可以准确评价化疗效果，避免术后应用无效的化疗方案，从而使治疗方案更加合理。本文对AEG的定义和分型、AEG新辅助治疗的研究进展、AEG新辅助治疗的展望等方面进行简要综述。

1 AEG的定义和分型

国内临床实践中，AEG的定义曾存在混淆。2018年发布的《食管胃结合部腺癌外科治疗中国专家共识》明确了AEG的定义：肿瘤中心处于食管-胃解剖交界上下5 cm区间以内的腺癌，并跨越或接触食管胃结合部（EGJ）。EGJ区域共识认为是食管与胃结合处的虚拟解剖交界线，虽然解剖交界线与鳞柱状上皮融合处组织学研究认为可不重合，但是外科应用解剖交界线定义EGJ区域更合理。目前AEG的分型主要是日本分型（Nishi分型）和Siewert分型。日本学者MitsumasaNishi于1973根据肿瘤中心与EGJ的关系分为E、EG、E=G、GE和G 5种类型，该分型因未区分腺癌与鳞癌，界定肿瘤范围仅为EGJ上下2 cm以内而未被广泛应用。德国学者Joerg Ruediger Siewert于1987年提出Siewert分型，主要内容为：Ⅰ型，肿瘤中心位于EGJ以上1～5 cm并向下生长累及EGJ；Ⅱ型，肿瘤中心位于EGJ以上1 cm至EGJ以下2 cm并累计EGJ；Ⅲ型，肿瘤中心位于EGJ以下2～5 cm向上生长累计EGJ。此分型被学者广泛接受并在国际上广泛采用。对于不同分型的AEG的临床分期标准一直存在争议。第7版AJCC分期中规定，肿瘤中心位于EGJ以下5 cm近侧并侵犯食管，采用食管癌分期，但因部分学者及研究并不支持SiewertⅡ型和SiewertⅢ型的AEG均采用食管癌分期所以存在较大争议。第8版AJCC在食管癌及胃癌章节明确了“2 cm原则”，即肿瘤中心位于EGJ以下2 cm（含2 cm）近侧并侵犯EGJ，按照食管癌分期；若肿瘤中心位于EGJ以下2cm以远并侵犯EGJ，按照胃癌分期。虽然该定义已在世界范围执行，但仍缺乏高级别证据支持其合理性。

2 AEG新辅助治疗的研究进展

对于AEG的新辅助治疗的研究，大部分参考数据来源于食管腺癌、近端胃腺癌的研究，然而食管腺癌及非贲门胃腺癌与AEG有不同的流行性病学特征和生物学特性，将食管腺癌及近端胃腺癌的治疗方案应用于AEG能否使患者获得更高的治疗收益仍存在争议。过去20年，国外的几项大型的高质量临床试验为AEG的新辅助治疗提供参考，而对于新辅助治疗的研究最先是对于围手术期化疗的临床试验研究。

2.1 新辅助化疗英国MAGIC试验是规模最大且最具影响力的实验，纳入503例潜在可切除性胃腺癌（74%）、远端食管腺癌（11%）和EGJ腺癌（15%）患者，随机分为单纯手术组与手术+围术期化疗组，化疗方案为术前和术后各用3个周期的ECF（表柔比星+顺铂+氟尿嘧啶）方案。结果显示，化疗组根治性手术的治愈率更高（79%vs.70%），其中T1、T2期肿瘤的患者比例显著更高（52%vs.37%），N0、N1期肿瘤患者比例也显著更高（84%vs.71%）。化疗总体耐受性良好；排除中性粒细胞减少的患者（23%）后，有严重（3或4级）毒性反应的患者低于12%。然而，仅104例患者（42%）能完成治疗方案，包括手术和全部3个周期的术后化疗。这些数据强调围术期化疗的主要问题，即患者难以完成全部周期的术后化疗。尽管如此，中位随访4年发现，化疗组的总生存率显著更高（死亡HR 0.75，95%CI 0.60～0.93），无进展生存率也显著更高（进展HR 0.66）[3]。英国医学研究理事会（Medical Research Council，MRC）OEO2实验比较手术联合和不联合术前顺铂+氟尿嘧啶化疗，结果表明，联合术前化疗有生存获益[4-5]，而美国协作组实验0113采用相同的基本设计，结果未能证实生存获益[6]。法国FNLCC/FFCD实验，多中心实验共纳入224例潜在可切除的Ⅱ期或更晚期胃腺癌（n=55）、AEG（n=144）和远端食管腺癌患者（n=25），随机分为单纯手术组与2～3个周期术前化疗CF方案（氟尿嘧啶+顺铂）+手术组。对于耐受术前新辅助治疗方案且无疾病进展证据的患者（约占50%），研究给予3～4个周期的术后化疗。结果显示，化疗组R0切除率显著更高（84%vs.73%），并且趋向于pT3/4病变更少（58%vs.68%），淋巴结阳性肿瘤也更少（67%vs.80%），但这种趋势不显著。中位随访5.7年发现，围手术期化疗组疾病复发风险显著降低35%，生存率也显著更高（死亡HR 0.69，95%CI 0.50～0.95），相当于5年生存率更高（38%vs.24%）[7]。

上述FFCD实验、MRC OEO2实验采用的CF方案和MAGIC实验采用的ECF方案最终患者完成数目都小于50%。MRC设计的一项随机实验，在897例cT3N0或cT3N1期食管下段和AEG患者中比较术前4个周期ECX方案（表柔比星+顺铂+卡培他滨）与术前2个周期CF方案，此后两组患者均接受食管切除术和淋巴结清扫。CF方案组严重不良事件发生率显著更低（16%vs.24%，P=0.003），但两组手术并发症发生率相近。虽然ECX方案组R0切除率更高（70%vs.62%）且切除标本的病理完全缓解率更高（11%vs.3%），但这并不意味着无病生存期显著更长（14.4个月vs.11.6个月，HR 0.86，95%CI 0.74～1.0）和OS更高（死亡HR 0.90，95%CI 0.77～1.05）[8]。这些研究曾在当时引发争议，术前化疗方案中加入表柔比星是否使患者获益，给予更多的化疗周期能否改善患者结局。目前尚无直接对比6周期ECF方案与CF方案的临床研究，而对于基于多西他赛的三联治疗也曾是后来的研究热点。Ⅱ、Ⅲ期FLOT4-AIO实验纳入可切除的胃腺癌和AEG患者，比较术前和术后各4个周期基于多西他赛的FLOT三联方案与基于表柔比星的三联方案；其中FLOT方案包多西他赛+奥沙利铂+亚叶酸+氟尿嘧啶。基于表柔比星的三联方案组术前和术后各予3个周期ECF方案（表柔比星+顺铂+氟尿嘧啶），或在第1～21天每天口服卡培他滨（即ECX方案）。有两项关于该实验的报告：一项报告纳入300例参与该实验开放性Ⅱ期阶段的胃腺癌或AEG患者，发现FLOT方案组病理完全缓解率更高（16%vs.8%），毒性反应也普遍更少[9]。相比于表柔比星三联方案组，FLOT方案组更少发生3级或4级恶心（9%vs.17%）、乏力（9%vs.14%）和呕吐（3%vs.10%），但3～4级中性粒细胞减少的发生率更高（52%vs.38%）。该实验的Ⅲ期阶段纳入716例可切除的胃癌（44%）或食管胃结合部癌（56%）患者，随机分入Ⅱ期阶段使用的基于多西他赛或基于表柔比星的三联方案组。2017年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会上发表的一篇初步报告显示，ECF、ECX方案组分别有91%和37%的患者，FLOT组分别有90%和50%的患者按计划完成了术前和术后治疗周期[10]。主要终点为OS。中位随访43个月发现，FLOT组中位OS显著更长（50个月vs.35个月），3年OS显著更高（57%vs.48%）。围术期并发症发生率相近（ECF、ECX组为51%，FLOT组为50%）。ECF、ECX组明显更易发生3～4级恶心（16%vs.7%）、呕吐（8%vs.2%）、腹泻（10%vs.4%）和血栓栓塞事件（6%vs.3%），而FLOT组显著更易发生3～4级中性粒细胞减少（51%vs.39%）、感染（18%vs.9%）和感觉性神经病（7%vs.2%）。

所以基于多西他赛的FLOT方案在延长患者生存期方面优势显著，对于身体素质较高的年轻患者可能首选FLOT方案的围手术期化疗能收获更长的生存期与更高的生活质量。

2.2 新辅助放化疗一些大型的随机实验探讨新辅助放化疗，以期提高局部控制率（病理完全缓解率）和全身控制率。荷兰CROSS实验，共纳入363例潜在可切除的食管癌或AEG患者（其中86例SCC、273例腺癌及4例其他组织学类型；大多为远端食管癌，其他为食管胃结合部癌），随机分为术前放化疗组与单纯手术组。术前放化疗方案包括TP（紫杉醇+卡铂）单周方案+同步放疗。术前放化疗组耐受良好；仅有≥3级毒性反应为白细胞减少（7%）。放化疗组R0切除率更高（92%vs.65%），病理完全缓解率为29%。中位随访32个月发现，术前放化疗组OS显著更高（死亡HR 0.657，95%CI 0.495～0.871，3年生存率：58%vs.44%）。更长期随访发现（中位数84个月）仍有生存获益（5年生存率：47%vs.33%，死亡HR 0.67，95%CI 0.51～0.87）[11]。德国POET实验将食管下段、AEG（EUS分期T3-4NXM0）患者经随机分至两组：一组使用15周的新辅助化疗（顺铂+亚叶酸+氟尿嘧啶），随后实施手术；另一组使用12周的诱导化疗（顺铂+亚叶酸+氟尿嘧啶方案同前+3周同步放化疗），随后实施手术。同步放化疗方案包括：放疗累计剂量30 Gy，3周完成；同步给予（顺铂+依托泊苷）。虽然因为完成例数较少提前结束，但结果表明，新辅助放化疗与单纯诱导化疗相比，前者有轻微的临床相关益处，但差异无统计学意义[12]。GALGB 9781实验将食管癌患者（77%为腺癌）随机分至单纯手术组或手术联合术前放化疗组。放化疗方案包括：顺铂+氟尿嘧啶+同步放疗[13]。该实验因招募情况不理想而提前终止，仅入组56例患者（42例腺癌）；未报道EGJ原发瘤患者数量。结果显示，放化疗组能够评估的25例患者中有10例（40%）获得病理完全缓解，并且相比单纯手术组，围术期并发症发生率和死亡率均未增加。放化疗组5年生存率更高（39%vs.16%），OS HR 1.46～5.69，95%CI。较早期爱尔兰实验针对58例食管癌患者（大多为食管下1/3和贲门肿瘤），随机分至单纯手术组或新辅助放化疗组（2个疗程的术前顺铂+氟尿嘧啶化疗+同步放疗）[14]。新辅助放化疗组的生存优势在3年时达到统计学意义（32%vs.6%）。

最新且最大型的一篇Meta分析纳入12项随机实验，比较新辅助放化疗（同步或序贯）与单纯手术治疗食管癌或食管胃结合部癌，包括FFCD 9901实验、CALGB 9781实验和CROSS实验[15]。结果显示，新辅助放化疗2年时绝对生存获益为8.7%，虽然术后死亡率（院内或术后30 d死亡）较高，但新辅助放化疗相对单纯手术治疗存在优势。目前尚未确定同步放化疗期间用药的最佳类型、剂量、组合和方案。但通常采用双联化疗，而非单药化疗。同步化疗方案包括2个疗程的顺铂+氟尿嘧啶（GALGB 9781实验方案）与每周低剂量TP方案（卡铂+紫杉醇，荷兰CROSS实验）。临床工作中更多的选择TP方案，因为患者耐受性更好，同时，用药更方便。一篇网状Meta分析纳入10项临床实验，其中包括CROSS实验、爱尔兰实验和CALGB实验，这些实验比较单纯手术（对照组）与使用紫杉醇+铂类或铂类+氟尿嘧啶双联方案的新辅助放化疗[16]。贝叶斯网状Meta分析开展间接比较发现，紫杉烷+铂类新辅助放化疗带来的OS显著优于铂类+氟尿嘧啶方案，但这种优势仅见于SCC患者（HR 0.61，95%CI 0.41～0.91），新辅助放化疗TP方案治疗食管癌或食管胃结合部癌中的鳞状细胞癌疗效优于铂类+氟尿嘧啶类。

2.3 新辅助化疗与新辅助放化疗3项实验直接比较了新辅助化疗与放化疗，均得出类似结论：放化疗患者组织学缓解率和切缘阴性率更高，但并未有实验证明生存率提高。德国POET多中心实验是第一项专门针对EGJ腺癌患者的随机实验[12]，也是唯一直接比较新辅助放化疗与单纯新辅助化疗的Ⅲ期临床实验。术前放化疗组的术后死亡率趋于更高（10.2%vs.3.8%；P=0.26）。放化疗组和化疗组的R0切除率相近（72%vs.70%），但放化疗组的病理完全缓解率更高（16%vs.2%）、淋巴结阴性率也更高（64%vs.38%）。中位随访46个月发现，放化疗组3年生存率趋于升高（47%vs.28%；P=0.07）。随访时间更长的报告显示，放化疗组5年生存率更高，但差异无统计学意义（40%vs.24%，HR 0.65，95%CI 0.42～1.01）。瑞典多中心Ⅲ期实验将181例食管癌或EGJ癌患者（84%为远端食管、食管胃结合部癌，73%为腺癌）随机分至两组：新辅助化疗组（顺铂+氟尿嘧啶）另一组新辅助放化疗组[17]。放化疗组具有显著更高的病理完全缓解率（28%vs.9%）和R0切除率（87%vs.74%），以及更低的淋巴结阳性率（35%vs.62%）。这些差异并不意味着显著更高的3年OS（47%vs.49%）和PFS（两组均为44%）。另一项评估了术前化疗和放化疗相对益处的实验是一项澳大利亚Ⅱ期随机实验，纳入75例食管或EGJ腺癌患者[18]。虽然接受放化疗的患者组织病理学缓解率和切缘阴性率更高，但中位OS并未显著延长（32个月vs.29个月）。

一篇针对这3项实验的Meta分析结果表明，新辅助放化疗相对于单纯新辅助化疗并无生存优势，且病理完全缓解率和R0切除率均未提高[19]。新辅助放化疗对提高患者局部肿瘤控制率及手术R0切除率具有积极意义，但尚无大型研究表示新辅助放化疗相比新辅助化疗能使患者获得更长的生存期，需进一步探索。

3 AEG新辅助治疗的展望

AEG的发病率逐年增高，给包括我国在内的亚洲国家带来不小的挑战，随着最新版美国癌症联合会/国际抗癌联盟（AJCC/UICC）TNM分期（2017年第8版）的“2 cm原则”对肿瘤临床分期进行统一，离AEG的标准化诊疗更近一步。包括AEG在内的食管癌、食管胃结合部癌的新辅助治疗是世界范围内的研究热点，对于cT3或更高分期或淋巴结阳性的AEG患者，推荐行综合治疗方案，对于潜在可切除的体质良好的AEG患者，建议行术前放化疗，而非围手术期化疗。当然对于不能耐受三联治疗的患者可以选择MAGIC实验所用的ECF方案（表柔比星+顺铂+氟尿嘧啶）、英国医学研究理事会（MRC）OEO5实验所用的ECX方案（表柔比星+顺铂+卡培他滨）、法国FNLCC/FFCD实验和英国MRC实验所用的顺铂+输注氟尿嘧啶，对于年轻且平素体健的患者可使用含多西他赛的三联方案，例如FLOT4-AIO实验所用的FLOT方案。如选择ECX或ECF方案，术前化疗应限制在4个周期而非6个周期。目前，尚不明确同步放化疗期间所用药物的类型、剂量、组合和最佳方案，但建议给予双联化疗而非单药化疗（证据等级2C）。对于新辅助化疗方案的研究比较匮乏，我国仍缺乏对于AEG综合治疗的大型研究，相信未来会涌现更多有关AEG新辅助治疗的科研成果。