梁恩湘,粟 芳,张国全,赵 琛,蔡勋友,许怡学*

(1.湖南理工学院 化学化工学院，湖南 岳阳 414006;2.湖南中启制药有限公司，湖南 岳阳 414000)

4-苯胺基喹唑啉类化合物具有较强的抑制多种受体酪氨酸激酶的能力，如EGFR或VEGFR-2，在许多实体肿瘤中常过度表达或解除调控，因此，被广泛用作抗癌药物[1-2]。凡德他尼是一类广泛的4-苯胺基喹唑啉类药物分子的代表，被FDA批准为抗癌药物[3-4]。凡德他尼是由英国阿斯利康公司(AstraZeneca)研制开发的一种具有口服活性的低分子多靶点酪酸激酶抑制剂，对EGFR/VEGFR-2/ RET具有活性，目前用于治疗甲状腺髓样癌[5]。文献报道的合成凡德他尼的方法，合成路线长，工艺繁琐，苛刻的反应条件[6-11]，因此，需要寻求一种能简化工艺步骤和降低成本的方法来制备凡德他尼。

本文设计了一条简便、高效合成凡德他尼的方法，以5-甲氧基-4-(1-甲基-4-甲氧基哌啶)-2-氨基苯甲酸甲酯(1)为原料，与醋酸甲脒环合得到2，再与氯化亚砜反应取代得到3，最后经与4-溴-2-氟苯胺氨化得到浅黄色的凡德他尼，并获得了其晶体结构。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

AVANCE III HD 400 MHz型核磁共振仪；Xevo G2 Q-TOF 型质谱仪；Bruker APEX-II CCD 型X-射线衍射仪。

Scheme 1

所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1)2的合成

称取16.16 g(0.02 mol)放入烧瓶中，加入60 mL无水乙醇，慢慢加入醋酸甲脒6.24 g(0.06 mol)，加热回流3 h(TLC检测)。取出烧瓶冷却至室温，抽滤，得白色固体。将获得的白色固体加入乙酸乙酯中，搅拌，抽滤，真空干燥得白色片状固体25.76 g，收率95.06%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:7.99(s,1H),7.45(s,1H),7.13(s,1H),4.00(d,J=6.2 Hz,2H),3.90(s,3H),2.80(d,J=11.2 Hz,2H),2.20(s,3H),1.90(t,J=11.2 Hz,2H),1.85～1.70(m,3H),1.30～1.45(m,2H);HR-MS(ESI)m/z:304.18。

(2)3的合成

称取210.40 g(0.034 mol)加入烧瓶中，加入2 mL DMF搅拌至糊状。量取20 mL氯化亚砜，在搅拌下慢慢滴加到烧瓶中，得黄色溶液。……