赵正浩，胡 静，凌琰嘉，刘 爽，阮诚捷，朱金诺

(上海中医药大学，上海 201203)

余霖是继明末吴有性、清初戴天章之后的又一位瘟疫学名家，其集30年行医经验撰成《疫疹一得》一书，对后世治疗疫病产生了较大影响。既有研究表明，余霖临床擅用方为清瘟败毒饮，该方以石膏等寒凉类的药物为主，治疗以温毒火邪为主要病因的疫病[1]。因既有对余霖用药规律的研究多以经验归纳为主，故现从余霖在《疫疹一得》诸医案、疫疹诸方、疫疹之形、疫疹之症中各处方入手，运用现代计算机技术和统计学相结合的方法对其处方进行研究，通过药物频数、聚类及关联规则等方式，进一步挖掘余霖治疗疫病的用药规律。

1 资料与方法

1.1 处方来源

选取余霖在《疫疹一得》疫疹验案、疫疹诸方、疫疹之形、疫疹之症篇中所收载的所有符合标准的疫病类处方，主要包括余霖治疗以头沉头痛、出汗、发斑等为主要表现的疫疹之方。

1.2 纳入标准

所选处方参考1985年江苏科学技术出版社出版的《疫疹一得》[2]中疫疹诸方、疫疹之症、疫疹之形、疫疹验案篇中所记录的用于治疗疫病的处方，包括“本方加XX”“本方减XX”“本方去XX”等。

1.3 排除标准

除去疫疹之症篇中“烧褌散”“鼠屎汤”等现代临床已基本不见使用的处方；除去疫疹之症篇瘥后调理身体的非疫病急性期治疗的诸方；除去疫疹验案中谵妄案中所用“大冰四块”，因其为物理疗法不宜计入；除去验案篇中使用不当、病情反重之方。

1.4 中药药名规范

参考《中国药典》[3]的中药名称，在数据统计分析前对处方所涉及到的中药名进行标准化处理，防止异名同药、同药异名，如将“牛子”标准化为“牛蒡子”，将“真川连”标准化为“黄连”等。

1.5 处方录入与核对

将符合上述资料入选标准的处方，由双人录入Excel数据库，为确保其准确可靠，以确保数据的准确性，由两人对数据进行审核，若出现分歧由第三方人员仲裁。

1.6 统计学方法

采用 Excel 2007 建立数据库，以二值量化法处理录入的中药字段，即处方中出现该药物录入1，未出现该药物录为0，使用SPSS 24.0统计药物及其性味归经的使用频次，并对其进行聚类分析；使用IBM SPSS Modeler 18对用药进行关联规则分析，其中变量之间的相似性测度选用 Pearsoncorrelation 相关系数。通过系统聚类方法，把相似程度较高的数据归为一类，把相互疏远的归为不同的类，从而寻找出余霖治疗疫病时的组方规律，而关联分析可以发现事物之间的联系与规律，挖掘余霖常用药的关联关系。

2 结果

2.1 常用药物频次分析

表1示，本研究共纳入处方98首，包含药物77味进行分析，其中出现频次和频率较高的10味中药分别为石膏、犀角、黄连、生地、竹叶、甘草、生栀子、桔梗、黄芩和连翘。其中70%以上的药方中都使用了前14味药物，前40味药物累积频率达到96.373%，其中清热泻火及清热解毒凉血类药物的使用频率较高。

表1 前40位药物频率分布比较

图2 余霖治疗疫病常用药物的药味构成

2.2 药性、药味及归经频数分析

图1～2及表2示，所录入的77味中药中，共涉及药性7种、药味9种归十二经。所用药物的药性方面以寒、微寒、平为主，取其清邪热、除妄火之意，药味以苦、甘、辛为主，主取辛开苦降以调气机，归经方面主要归入肺经(19.21%)、肝经(17.24%)、胃经(15.27%)、心经(14.29%)，此四条归经累计频率达66.01%。

图1 余霖治疗疫病常用药物的药性构成

表2 余霖治疗疫病常用药物归经情况比较

2.3 药物关联规则分析

余霖在《疫疹一得》中的98首处方所含77味药物中选取使用频次在60以上的药物作为分析对象，采用IBM SPSS Modeler 18对药物进行关联规则分析。设置最低支持度10%，最小置信度80%，最大前项为10，对草药分别进行三阶关联规则分析。

2.3.1 核心药物分析 根据Apriori算法，共产生64147条规则，其中最小支持度为10.204%，最大支持度为97.959%，最小置信度为80%，最大置信度为100%，最小提升度为0.999%，最大提升度为9.8%。图3示，生地、犀角、黄连、石膏4个药物的连线最粗，关联性最强，属于核心药物。

图3 药物关联规则分析

2.3.2 药物三项关联分析 表3显示，余霖在治疗疫病时最常用的三项关联药物为清瘟败毒饮中的主要药物石膏、犀角和黄连，清热解毒泻火之力较强，体现余霖在治疗疫病时，针对其热毒较盛的病机，治以清热解毒、凉血泻火的基本思想。

表3 三项关联药物组比较

2.4 常用药物聚类分析

将使用频次>5的30种药物进行聚类分析，将功效相近或有固定配伍方式的聚为一类，结合临床经验与中药性味归经理论可分为7个聚类群(见表4)，聚类效果较好，可较直观地显示余霖治疗疫病时的配伍规律。

表4 聚类分析结果比较

3 讨论

余霖擅长治疗疫疹等疫病，著书虽题名为《疫疹一得》，但从其原文推究不只局限于疫疹，还包括其他疫病，范围较广。余霖认为，疫疹等疫病的病因病机都是以热毒为主，故治疗原则可以互参。其中重点阐述了因热毒入胃而发疹的疫疹类疾病[4]，此病常表现为“气血两燔”之证。所谓“气血两燔”的“燔”是焚烧之意，形容火热之盛。在热病中，气分的热邪未解，而血分的热邪又盛，便称为气血两燔。临床表现为高热汗出，大渴饮冷，口干咽痛，头痛如劈，干呕狂躁，神昏谵语，或吐血或发斑，四肢或抽搐或厥逆，脉沉细数或沉数或浮大而数，舌绛唇焦等[5]。总体而言，余霖将这类疫病的病理因素主要归结为火热毒邪，而出现不同的临床表现、体征的原因，是由于在同一致病因素的基础上，因个人先天禀赋、正气、体质不同，或是病机的发展阶段不同所致，故其常对其基础方进行加减变化。如使用滑石、木通通利小便，给热邪以出路；使用大青叶、牡丹皮等清热凉血消斑等。但大体而言，治疗疫病仍是针对其核心病因火热毒邪，采用含有石膏、犀角等大寒清热之品清除邪热，并根据火热之邪的程度分别使用剂量不等的大剂、中剂、小剂，应用灵活，辅以它药对症治疗。

图4 聚类树状图

常用药物频次分析结果显示，余霖在《疫疹一得》治疗疫病的常用药共77种，使用频率>10%的药物共20种，使用频率最多的前6味药物为石膏、犀角、黄连、地黄、甘草、竹叶，其余使用频率>50%的有栀子、桔梗、黄芩等。这些使用频次较高的药物均为余霖自拟方清瘟败毒饮的主要成分，功效为清热泻火，说明他在治疗疫病时用药重视驱除火热毒邪，故临证处方时多以清火毒、除邪热的清瘟败毒饮为基础方，再进行加减变化。使用频次较高的加味药有大青叶、当归尾、金银花等。大青叶主要用于凉血消斑，当归尾主要用于活血化瘀，金银花主要用于清热解毒、疏散风热。

77味常用药物的性味主要为寒、微寒、平和苦、甘、辛，辛味药多用于疫疹初起之时，苦味药多性寒，多用于疫疹之热入气营阶段，甘味药多用于邪热已去、气血受损时进行补养，或是用以调和苦辛之药以防其碍胃伤气。药性以寒凉之类为主，温热之性的药物使用极少，主要是由于疫病的病因性质多为温热之邪，故余霖采用“热者寒之”的治疗原则，多用石膏、黄连等寒凉药物。

77味常用药物的归经主要为肺经、肝经、胃经，取肺、胃经药物是由于疫疹可见“喘嗽”“遍体炎炎”“腹痛不已”等症状，以肺胃之病变为主，故治疗时也多用归此二经的药物；而取肝经药物主要是由于肝有藏血的生理功能，尤其是因为温热火毒之邪易灼伤营血，需用肝经药物芍药等濡养营血，且肝体阴而用阳，肝易因火热之邪而发生功能的亢进，需用黄芩、栀子、牡丹皮等清除肝热。

数据挖掘结果显示，根据Apriori算法所得出的余霖用药时核心药物为石膏、犀角、黄连、生地，功效以清热泻火滋阴为主，且清热之力较强，常用于火毒较盛之时，而三项关联药物提示余霖常用药对组合为石膏、犀角及黄连，这既提示此三药在余霖治疗疫病时的核心地位，也佐证了清热泻火、凉血解毒乃其治法之首。与这3味药比较，生地黄稍次之，其功善养阴生津，是针对热邪易伤阴的特点而设。余霖擅用的清瘟败毒饮可视作白虎汤、犀角地黄汤、黄连解毒汤、凉膈散的合方，其中石膏为白虎汤的君药，犀角为犀角地黄汤的君药，黄连为黄连解毒汤的君药，这3味君药又成为清瘟败毒饮的核心药物，由此可见其所创清瘟败毒饮的核心治则在于清除邪热，在方中占主导地位的药物均为清热之力较强之品。

聚类分析结果显示，使用频次>5的30味药物进行聚类分析后可分为7个聚类群。聚一类为猪苓、泽泻、木通、滑石，均为利水通淋之品，取导赤散之意，通因通用，使邪热有所出路。聚二类为紫草、大青叶、当归尾，紫草、大青叶多用于疫病患者出现瘀点瘀斑时凉血消斑；当归尾擅活血化瘀，与紫草、大青叶配伍使用可增强消斑之力。聚三类为羚羊角、桑白皮、棕榈炭，可主急证、动风用羚羊角，血证可用棕榈炭，咳喘可用桑白皮。聚四类为板蓝根、紫花地丁、金银花、天花粉，可清热解毒，毒为热之极也，火热之邪盛，必盛极而化毒，患病日久者可用之，聚五类为犀角、黄连、石膏，清热之力强，石膏性寒可大清胃热，味淡气薄能解肌热，体沉性降能泄实热，犀角可清解血分之热，黄连亦清上中焦之热，三药共用泻火除毒[6]。聚六类为栀子、连翘、竹叶、黄芩、玄参等，为凉膈散的主要成分。疫疹常见肺胃症状，属上焦及中焦，可用凉膈散清上中二焦积热。聚七类为黄柏、龙胆草，此二药较为苦寒可清热燥湿。综上所述，余霖在《疫疹一得》中治疗疫病时，以清热泻火为主要治法，采用寒凉类的石膏、犀角等药物清火毒、除邪热，同时根据其并发症加减使用凉血解毒利尿等药物辅助治疗。

现代医学中的流行性感冒属于中医学“疫病” “外感热病”等范畴[7]，故治疗可相互借鉴。流行性感冒主要分为以上呼吸道症状为主的单纯型流感，以高热、咳嗽、气急等为主的流感病毒肺炎，以胃肠道症状为主的胃肠型流感和以高热、休克、弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)为主的中毒型流感四类[8]。流感的不同类型、不同阶段用药规律都有所不同。如流感的发热等症状常在1～3 d时达到高峰，按中医辨证可辨为邪毒内蕴、侵犯肺胃、正盛邪实，邪热之象较为明显[9]，正与余霖描述的遍体炎炎等体征相对应。按其用药经验，此时可使用大剂石膏、犀角等清热之力较强的药物清除邪热。石膏在余霖处方中使用频次最高，97.96%的疫病类处方中都使用了石膏，显示其在治疗这类疫病时将石膏作为核心药物使用，犀角、黄连虽也属核心药物，但相对于石膏仍稍逊一筹，并对石膏进行了诸多阐释，提倡石膏需用大剂才可取得疗效。《疫疹一得》[2]72中有：“治病尤用兵也，小固不可以敌大，弱固不可以敌强，病大药小，反增其势。”正是说明余霖使用以石膏为核心的处方时强调以大剂逐壮热。后世张锡纯也认为石膏是治疗疫病的重要药物之一，在临床治疗热势较盛的疾病时，也常用大剂量生石膏清解大热[10]。各型流行性感冒的急性期都存在以发热为主的热性证候，所以急性期用药可参考余霖、张锡纯等经验，以大剂量的石膏、犀角等药物为处方核心，再依据各型流行性感冒的特点加减变化。如上呼吸道症状严重的单纯型流感和以高热、咳嗽、气急等为主症的流感病毒肺炎，可采用归肺经的苦辛寒凉之品如黄芩、连翘等；以胃肠道症状为主的胃肠型流感，可采用归脾胃经的甘缓不寒之品如甘草、赤芍等；较易出现斑疹的中毒型流感，可采用大青叶、玄参等凉血消斑之品。

在治疗以流感为代表的疫病过程中，中医药有着重要作用，正如去年12月份开始由武汉爆发的新型冠状病毒肺炎引起全国大流行，甚至蔓延到国外，目前缺少针对2019-nCov的特异性药物。现代医学以对症治疗和支持疗法为主，中医药的辨证论治发挥了不可替代的作用，可起到尽早控制病情、防止轻症向重症转化、降低危重症患者死亡率的积极作用[11]。而总结余霖治疗疫病的用药规律，可以进一步丰富中医治疗疫病的思路与方法，提高疗效，并为后续展开药理研究做好铺垫。