张 侠，李 鹏，尚红妍

(解放军北部战区空军医院综合介入科，辽宁 沈阳 110041)

胃癌是临床最为常见的消化道恶性肿瘤，数据显示，2015年我国胃癌新发人数约为40.3万例，死亡病例约为29.09万例，在全部恶性肿瘤中胃癌发病率及死亡率分别位居第二、第三。胃癌病情隐匿，早期多不表现出特异性症状，较难与常见胃肠道疾病相区分，相当大一部分患者就诊时病情已处于中晚期，远期预后较差，尽管近年来手术、放化疗技术有了较大提高，但中晚期胃癌治疗后多存在复发及转移的可能[1]。影像学、胃镜检查及病理活检是胃癌的诊断方式，但各方式均有其局限性，难以在常规筛查中得到广泛应用。随着血清学检测技术的发展，肿瘤标志物也逐渐被用于临床，血清学检查操作简便，无侵入性，患者接受度高，对于健康人员普查、高危人员筛查及早期诊断方面均有一定应用价值[2]。肿瘤标志物是一种无创检查方式，寻找理想的特异性肿瘤标志物及如何联合使用多种肿瘤标志物以提高诊断效能是临床研究的重点。胸苷激酶(hymidine kinase-1，TK1)是一种参与催化胸腺嘧啶核苷的关键酶，目前认为其实细胞异常增殖的标准物[3]。癌胚抗原( carcino-embryonic antigen，CEA)是目前较为常用的肿瘤相关抗原，糖类抗原(carbohydrate antigen，CA)72-4是表面有多种抗原位点的糖蛋白，CA24-2是一种鞘糖脂类抗原，现有研究证实CEA、CA72-4、CA242在多种恶性肿瘤中均可出现明显升高[4]。本研究将这些血清肿瘤标志物作为观察指标，分析各指标单独或联合使用对胃癌的诊断价值，旨在临床提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料：选择2018年2月至2019年2月我院收治的120例胃癌患者纳入胃癌组，另择100例同期因胃部不适于我院行胃镜检查的胃部疾病患者及50例查体的健康成年人分别纳入胃良性疾病组及对照组。胃癌组患者均为初诊，经病理学检查明确诊断，检查前未进行手术及其他治疗；胃病组患者经病理诊断排除恶性病变；对照组患者经多次体检排除恶性病变及消化道疾病。胃癌组早期胃癌41例，进展期胃癌79例；胃良性疾病组患者胃炎69例，胃息肉20例，胃溃疡11例。经比较，三组受试者性别组成、年龄无统计学差异(P>0.05)。见表1。本研究经医院伦理委员会批准，患者及家属对本研究知情并签署同意书。

表1 三组受试者一般资料比较

1.2方法：所有受试者检查前禁食6h，采集5mL空腹静脉血，离心分离上清，标本保存备用。TKI采用化学发光结合斑点杂交技术进行测定，实验试剂盒购自深圳华瑞同康生物技术有限公司；血清CEA、CA72-4和CA242水平采用电化学发光免疫分析法测定，采用罗氏电化学发光分析仪及其配套试剂进行测定行。

2 结 果

2.1各组受试者血清学指标比较：Kruskal-Wallis秩和检验示，各组受试者血清TK1、CEA、CA72-4和CA242水平比较差异具统计学意义(P<0.05)，Mann-Whitey秩和检验示，胃癌组患者各血清学指标显著高于胃良性疾病组及对照组患者(P<0.05)，胃良性疾病组及对照组血清TK1、CEA、CA72-4和CA242水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 各组受试者血清肿瘤标志物水平比较[M(P25，P75)]

2.2不同进展程度胃癌各血清肿瘤标志物水平比较：进展期胃癌血清TK1、CEA、CA72-4和CA242水平显著高于早期胃癌组(P<0.05)。详见表2。

表2 不同进展程度胃癌血清肿瘤标志物水平比较[M(P25，P75)]

2.3各肿瘤标志物单独诊断胃癌的诊断价值分析：各肿瘤标志物单独诊断胃癌，TK1、CEA、CA72-4和CA242诊断胃癌的AUC分别为0.781、0.764、0.769、0.719，各指标AUC比较差异无统计学意义(ZTK1-CEA=0.468，ZTK1-CA72-4=0.325，ZTK1-CA242=1.503，ZCEA-CA72-4=0.126，ZCEA-CA242=1.061，ZCA72-4-CA242=1.171，P>0.05)。详见图1、表3。

图1 各肿瘤标志物单独诊断胃癌的诊断价值分析

表3 各肿瘤标志物单独诊断胃癌的诊断效能

2.4不同指标组合对胃癌的诊断价值分析：采用logistic回归模型计算指标联合预测值，其中四种联合[Y=8.413+(-2.178)X1+(-0.032)X2+(-0.060)X3+(-0.082)X4]诊断AUC大于TK1+CEA[Y=4.833+(-2.052)X1+(-0.060)X2]、TK1+CA72-4[Y=5.286+(-2.134)X1+(-0.071)X2]、TK1+CA242[Y=6.763+(-2.387)X1+(-0.087)X2]、CEA+CA72-4[Y=3.279+(-0.066)X1+(-0.065)X2]、CEA+CA242[Y=4.196+(-0.077)X1+(-0.070)X2]、CA72-4+CA242[Y=4.491+(-0.081)X1+(-0.074)X2]、TK1+CEA+CA72-4[Y=5.971+(-2.055)X1+(-0.047)X2+(-0.060)X3]、CEA+CA72-4+CA242[Y=5.372+(-0.059)X1+(-0.064)X2+(-0.072)X3]诊断AUC面积(Z值分别为4.158、3.800、2.068、5.052、4.718、4.098、3.001、3.619，P<0.05)，与TK1+CEA+CA242[Y=7.365+(-2.186)X1+(-0.048)X2+(-0.082)X3]联合诊断AUC相当(Z=1.629，P=0.103)，其灵敏度、特异度分别为92.0%、90.0%。详见图2、表4。

表4 不同指标组合对胃癌的诊断效能分析

图2 不同指标组合对胃癌的诊断效能分析

3 讨 论

随着基础医学、分子生物学的飞速发展，越来越多与疾病特殊生理变化相关的小分子相继被发现。当肿瘤发生时，肿瘤标志物在体内合成及分泌可出现异常，提示恶性变化存在，因此检测肿瘤标志物水平可能可对疾病的早期诊断提供一定参考。

TK1是细胞异常增殖的标记物，其含量与机体DNA合成情况呈正相关。临床研究表明，非增殖细胞TK1含量极低，而恶性肿瘤患者可出现TK1的升高，且其水平随肿瘤细胞数目的增加急剧增加，检测血清TK1水平可一定程度明确体内癌细胞的存在及其增殖活动信息，可为早期诊断肿瘤有一定参考[5]。CEA为肿瘤相关抗原，在健康成年人血清中CEA浓度较低，当发生胃肠道肿瘤时，CEA蛋白进入循环系统而使血清CEA浓度升高。CA72-4是一种非特异性、广谱肿鞘糖脂类抗原，临床报道诸多恶性肿瘤患者可出现其水平的显著升高[6，7]。本研究结果显示，与正常对照组及胃良性疾病组相关，胃癌组患者各肿瘤标志物水平均明显升高，另外进展期胃癌各指标水平也显著高于早期胃癌，提示血清TK1、CEA、CA72-4和CA242水平可能可一定程度反映胃癌的发生，且其水平可能与恶性病灶的进展相关，根据这些肿瘤标志物水平情况或可明确肿瘤的发生及进展。

尽管目前多数研究认为恶性肿瘤患者可出现肿瘤标志物的升高，但仍有部分因素可影响其诊断及判断。如既往研究[8]报道，在3.5%的健康成年人、6.7%的胃肠道疾病患者中可见CA72-4的明显升高；CA242抗原分泌可受其他因素影响，入血后也可受肝脏代谢影响，这些均为肿瘤标志物出现误诊及漏诊的原因。本研究结果显示，TK1、CEA、CA72-4和CA24-2对诊断胃癌的曲线下面积分别为0.781、0.764、0.769、0.719，诊断效能相当，提示各血清学指标均对胃癌存在一定诊断价值，但误诊及漏诊仍较高。目前临床上常采用多个指标联合诊断疾病，可一定程度提高疾病的诊断效能。本研究分析了不同组合方式对胃癌的诊断情况，结果显示，与单一诊断方式比较，无论哪种组合方式对胃癌的诊断价值均有所提高，其中四种血清肿瘤标志物联合诊断及TK1+CEA+CA242三者联合诊断的价值较高，提示多种指标联合检测可提高胃癌的诊断效能。目前临床上已开展了部分肿瘤标志物联合诊断胃癌的研究，但各肿瘤标志物的组合不相同，结果也有较大差异，胡召锁[9]等人研究证实，胃泌素-17、TK1、CEA、CA19-9、CA12-5和CA24-2联合诊断胃癌的诊断特异度为91.48%，显著高于标志物单项诊断特异度；江蓓蕾[10]等人采用ROC曲线分析研究证实，TK1、CEA、CA19-9三者联合诊断效能也显著高于单一诊断及两两联合诊断。本研究所针对的肿瘤标志物组合虽与前人存在一定差异，但也进一步证实多种指标联合诊断在胃癌诊断方面的价值。

综上，胃癌患者可伴有血清TK1、CEA、CA72-4和CA242的升高，各指标联合可提高胃癌的诊断效能。