郑义雄,梁培琴,李珉珉

1.暨南大学附属第一医院东圃院区检验科，广东广州 510660;2.南方医科大学第三附属医院妇产科，广东广州 510660；3.暨南大学附属第一医院临床医学检验中心，广东广州 510660

扩张型心肌病属临床常见心肌病，近年来发病率仍呈明显上升趋势，该病起病隐匿，主要表现为左心室或双心室扩大伴收缩功能障碍，区域性心肌细胞早、晚期收缩不同步，致使心肌收缩力改变，其发病机制尚未完全明确，可能与基因突变和遗传、感染、免疫因素有关[1]。有报道显示，该病确诊后5年生存率约50%，10年生存率约25%，其中该病所致慢性顽固性心力衰竭是其预后不良的主要原因[2]。据报道，血清同型半胱氨酸(Hcy)水平与慢性心力衰竭有关，可作为评价慢性心力衰竭患者心功能状况的有效指标，但目前鲜有报道分析血清Hcy水平与扩张型心肌病致慢性心力衰竭的相关性[3]。此外，血清β2-微球蛋白(β2-MG)作为人血清中的一种小分子蛋白质，近年来已被证实参与心血管疾病的发生及发展，是慢性心力衰竭患者预后的独立影响因素，但关于其与扩张型心肌病致慢性心力衰竭的相关性鲜有报道[4]。为此，本研究通过检测扩张型心肌病慢性心力衰竭患者血清Hcy、β2-MG水平及心功能指标左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心室舒张末期容积(LVEDV)、左心室射血分数(LVEF)等，探讨血清Hcy、β2-MG水平与心功能指标的相关性，分析其与扩张型心肌病患者慢性心力衰竭的相关性，旨在指导该病临床诊治，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2017年1月至2020年1月暨南大学附属一医院收治的96例扩张型心肌病慢性心力衰竭患者的临床资料。采用美国纽约心脏病学会(NYHA)的心功能分级方法，将96例患者分为NYHA Ⅱ级组(30例)、NYHA Ⅲ级组(32例)和NYHA Ⅳ级组(34例)；另选取同期入院的35例体检健康者为健康对照组。扩张型心肌病慢性心力衰竭纳入标准：(1)参考《心肌病诊断与治疗建议》[5]及《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》[6]，入院确诊为扩张型心肌病致慢性心力衰竭。(2)美国纽约心脏病学会(NYHA)心功能分级[7]为Ⅱ～Ⅳ级：①Ⅱ级为患者体力活动轻度受限，休息时未出现呼吸困难、乏力等心力衰竭症状，一般日常活动下可出现心力衰竭症状；②Ⅲ级为患者体力活动明显受限，低于平时活动量即可诱发心力衰竭症状；③Ⅳ级为患者无法从事任何体力活动，休息状态下也存在心力衰竭症状，活动后心力衰竭症状加重。(3)年龄≥18岁。(4)临床资料完整。体检健康者纳入标准：(1)无器质性疾病，无扩张型心肌病及慢性心力衰竭；(2)年龄≥18岁；(3)临床资料完整。排除标准：(1)严重肝肾功能不全；(2)恶性肿瘤；(3)感染性疾病，如消化系统、泌尿系统及其他部位感染等；(4)慢性阻塞性肺疾病、自身免疫性疾病；(5)合并病因明确的器质性心脏病，如高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病等；(6)合并酒精性心肌病、中毒性心肌病等继发性心肌病；(7)甲状腺功能低下、系统性红斑狼疮、糖尿病、银屑病、恶性贫血等；(8)入组前3个月内使用过左旋多巴、卡马西平、异烟肼、苯妥英钠、甲氨蝶呤等药物；(9)近期手术或有创伤；(10)妊娠或哺乳期。本研究获暨南大学附属一医院医学伦理委员会批准。

1.2方法

1.2.1血清Hcy、β2-MG测定 采集所有研究对象入院第2天清晨空腹静脉血3 mL，放置于乙二胺四乙酸二钠抗凝管中，抽血后30 min内在2～8 ℃条件下以2 000 r/min离心20 min，上层血清留取后置于-80 ℃冰箱保存备用。采用美国贝克曼库尔特公司生产的DXC-800型全自动生化分析仪，以酶循环法测定血清Hcy水平，试剂盒由美国贝克曼库尔特公司提供；采用胶乳增强免疫比浊法检测血清β2-MG水平，试剂盒由宁波瑞源生物科技有限公司提供。

1.2.2多普勒超声心动图检查 采用Philips IE33型彩色多普勒超声心动图诊断仪(探头频率3.5 MHz)进行多普勒超声心动图检查，均由暨南大学附属一医院超声科专业人员进行操作。患者左侧卧位及仰卧位，平静呼吸，选择标准胸骨旁左心长轴切面和短轴切面、心尖四腔切面和心尖二腔切面测量，获取左心房内径(LAD)、LVEDV、LVEDD。以双平面Simpson法计算LVEF，使用频谱多普勒及组织多普勒测量左心室舒张早期最大血流速度/二尖瓣环舒张早期平均运动速度(E/e′)。所有数值均测定3个心动周期取其平均值，E/e′>15判断为左心室舒张功能不全。

1.3观察指标 比较各组血清Hcy、β2-MG水平，观察各组心功能指标LAD、LVEDD、LVEDV、LVEF、E/e′变化情况，分析血清Hcy、β2-MG水平与上述心功能指标的相关性，并探讨血清Hcy、β2-MG对扩张型心肌病慢性心力衰竭的诊断价值。

2 结 果

2.14组基线资料比较 4组年龄、空腹血糖(FPG)、血肌酐(Scr)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)等基线资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 4组基线资料比较

2.24组血清Hcy、β2-MG水平及心功能指标比较 NYHA Ⅱ级组、NYHA Ⅲ级组、NYHA Ⅳ级组血清Hcy、β2-MG及LAD、LVEDD、LVEDV、E/e′明显高于健康对照组，LVEF明显低于健康对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；NYHA Ⅱ级组血清Hcy、β2-MG及LVEDD、LVEDV明显低于NYHA Ⅲ级组和NYHA Ⅳ级组，LVEF明显高于NYHA Ⅲ级组和NYHA Ⅳ级组，差异有统计学意义(P<0.05)；NYHA Ⅲ级组血清Hcy、β2-MG及LVEDD、LVEDV明显低于NYHA Ⅳ级组，LVEF明显高于NYHA Ⅳ级组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 4组血清Hcy、β2-MG水平及心功能指标比较

组别nLVEDD(mm)LVEF(%)LVEDV(mL)E/e'NYHA Ⅱ级组3061.25±2.9445.02±4.13211.95±50.0614.72±4.62NYHA Ⅲ级组3267.02±2.45a34.52±6.05a257.60±52.50a15.45±6.02NYHA Ⅳ级组3471.86±5.03ab25.48±6.93ab282.75±62.95ab15.34±4.45健康对照组3547.60±6.82abc68.20±4.85abc97.08±12.45abc6.50±1.50abcF/χ2168.841369.583100.56233.274P<0.001<0.001<0.001<0.001

2.3血清Hcy、β2-MG水平与心功能指标的相关性 Pearson相关性分析结果显示，Hcy与LVEDD、LVEDV均呈正相关(r=0.560、0.406，P<0.05)，与LVEF呈负相关(r=-0.484，P<0.05)，与LAD、E/e′无明显相关性(P>0.05)。β2-MG与LVEDD、LVEDV均呈正相关(r=0.428、0.526，P<0.05)，与LVEF呈负相关(r=-0.620，P<0.05)，与LAD、E/e′无明显相关性(P>0.05)。见表3。

表3 Hcy、β2-MG与心功能指标的相关性

2.4血清Hcy、β2-MG对扩张型心肌病慢性心力衰竭的诊断价值 经Pearson相关性分析发现，Hcy与β2-MG呈正相关(r=0.345，P=0.012)。ROC曲线结果显示，血清Hcy、β2-MG对扩张型心肌病慢性心力衰竭均有一定诊断价值，曲线下面积分别为0.739、0.706；而血清Hcy联合β2-MG诊断扩张型心肌病慢性心力衰竭的曲线下面积为0.891。见表4、图1。

图1 血清Hcy、β2-MG单独及联合检测诊断扩张型心肌病慢性心力衰竭的ROC图

表4 血清Hcy、β2-MG对扩张型心肌病慢性心力衰竭的诊断价值

3 讨 论

心肌病属一组异质性心肌疾病，其中扩张型心肌病患病率高达4%，位居各类心肌病首位，常引起进行性心功能不全，是除瓣膜病、冠状动脉粥样硬化性心脏病外诱发心力衰竭的第三大常见病因，病死率高达58.3%[8]。目前，临床已证实心室重塑是诱发扩张型心肌病患者慢性心力衰竭发病的分子细胞学基础及决定性机制[9]。Hcy作为一种含硫氨基酸，已被临床证实为冠状动脉粥样硬化性心脏病、血管病变等疾病的独立危险因素，且参与心肌重塑，但关于其与扩张型心肌病患者慢性心力衰竭的相关性的临床报道较少[10]。

Hcy是体内蛋氨酸代谢的重要中间代谢产物，代谢途径主要包括重甲基化途径和转硫途径，可引发血管内皮损伤，并干扰血小板黏附血管内膜，诱导机体呈凝血功能增强状态，最终导致动脉血管炎性反应[11]。李丽琪等[12]发现，高同型半胱氨酸血症是高血压左心室重构的危险因素。李雷花等[13]研究认为，血清Hcy水平是慢性心力衰竭发展的独立预测因子，与LVEF呈负相关，与LVEDD、LVEDV均呈正相关。本研究中，NYHA Ⅱ级组、NYHA Ⅲ级组、NYHA Ⅳ级组血清Hcy及LAD、LVEDD、LVEDV、E/e′明显高于健康对照组，LVEF明显低于健康对照组；而随着NYHA心功能分级级别的不断增加，血清Hcy水平也不断升高，LVEDD、LVEDV不断增大，LVEF不断下降，预示Hcy可能与扩张型心肌病慢性心力衰竭患者心脏结构和功能改变相关。Hcy可经氧化应激，诱导心肌细胞外基质重塑，促使心肌细胞自噬及凋亡，干扰正常遗传表达，刺激心肌能量代谢等机制，从而影响心脏结构和功能。笔者发现，扩张型心肌病慢性心力衰竭患者存在舒张功能不全的情况，预示扩张型心肌病的主要临床表现虽然为心肌收缩功能障碍，但同时伴随舒张功能障碍，Hcy可能与扩张型心肌病舒张功能不全有关。另外，本研究发现，Hcy与LVEDD、LVEDV均呈正相关，与LVEF呈负相关，与LAD、E/e′无明显相关性，与余江水等[14]报道相似，进一步证实了Hcy可能与扩张型心肌病致慢性心力衰竭患者心脏结构及功能改变密切相关。但血清Hcy水平与扩张型心肌病致慢性心力衰竭患者心脏结构及功能的相关性仅为一种表象，具体因果关系尚未明确，有待今后深入研究。此外，ROC曲线结果显示，血清Hcy对扩张型心肌病致慢性心力衰竭有一定诊断价值，证实血清Hcy水平在扩张型心肌病致慢性心力衰竭临床诊断中发挥着重要作用，可作为病情严重程度的有效评价指标。

β2-MG作为一种低分子单链多肽蛋白质，其生成速度不受年龄、肌肉量等因素的干扰，属评估肾小球、肾小管功能受损的敏感内源性标志物，已被证实与多种心血管疾病(如冠状动脉粥样硬化性心脏病等)的发生及预后密切相关，且还参与心脏重塑[15]。苏军等[16]报道，在心功能不全早期阶段，出现心室重构时，血清β2-MG水平已呈轻度上升状态，推测其能有效反映心室重构情况。杨庆业等[17]报道，相较于健康体检者，充血性心力衰竭患者血清β2-MG水平明显升高，且随着心功能损伤程度的增加而逐渐上升。本研究发现，NYHA Ⅱ级组、NYHA Ⅲ级组、NYHA Ⅳ级组血清β2-MG及LAD、LVEDD、LVEDV、E/e′明显高于健康对照组，LVEF明显低于健康对照组；而随着NYHA心功能分级级别的不断增加，血清β2-MG水平也不断升高，LVEDD、LVEDV不断增大，LVEF不断下降，预示β2-MG可能与扩张型心肌病慢性心力衰竭患者心脏结构和功能改变有关，可作为评价心力衰竭严重程度的敏感指标。分析原因，随着患者心功能损伤程度不断加重，心输出量逐渐降低，引起肾血流量灌注不足，促使肾小球滤过率下降，诱发肾功能不全，此时β2-MG在肾脏中的滤过和重吸收过程发生障碍，致使β2-MG排出减少，在血中水平明显升高，故血清β2-MG水平的高低对心力衰竭严重程度的判断具有重要临床意义。而血清β2-MG水平与心室重构密切相关，推测可能与其影响扩张型心肌病致慢性心力衰竭患者肾损伤有关。另外，β2-MG与LVEDD、LVEDV均呈正相关，与LVEF呈负相关，与LAD、E/e′无明显相关性，进一步证实β2-MG可能与扩张型心肌病慢性心力衰竭患者心脏结构和功能改变有关，与鲁广见等[18]报道相似。笔者推测，扩张型心肌病致慢性心力衰竭患者出现收缩功能障碍前即可能出现舒张功能不全，致使血清β2-MG水平明显升高，通过激活人体内免疫系统，导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统被激活，从而诱发心室重构，影响心脏结构和功能。此外，本研究中，Hcy与β2-MG呈正相关，进一步证实二者与患者肾损伤密切相关，可能经诱导肾灌注不足，引起肾脏缺血，导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统被激活，增加心室重构风险。而ROC曲线结果显示，血清β2-MG对扩张型心肌病致慢性心力衰竭有一定诊断价值，证实β2-MG与扩张型心肌病慢性心力衰竭密切相关，在该病临床诊断中发挥着重要作用。此外，本研究结果显示，血清Hcy联合β2-MG诊断扩张型心肌病慢性心力衰竭的曲线下面积为0.891，灵敏度及特异度均明显高于血清Hcy和β2-MG单项检测，进一步证实二者联合应用对扩张型心肌病慢性心力衰竭的诊断效能更高，临床应引起重视。

综上，扩张型心肌病慢性心力衰竭与血清Hcy、β2-MG水平密切相关，对慢性心力衰竭均有一定诊断效能，有望成为早期慢性心力衰竭的生物学标志物，但考虑本文选取病例数偏少，结果可能存在一定偏倚，故今后仍需深入研究。