王 卯宋军营张振强*

(1.河南中医药大学第一临床医学院,郑州 450000;2.河南中医药大学中医药科学院,郑州 450046)

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种慢性进行性神经退行性疾病,占痴呆症病例的70%～80%,以认知功能缺陷、行为异常和日常生活能力受损为其主要特征[1]。随着人口老龄化加剧,目前全球约有4400万人正在遭受AD困扰,预计到2050年,全世界痴呆症患者将达到1.5亿[2]。AD的病理学特征主要包括Aβ沉积形成的老年斑、tau蛋白异常磷酸化形成神经纤维缠结以及神经元-突触损伤。尽管进行了30多年的深入研究,提出的可能的发病机制包括β淀粉样蛋白级连假说、tau蛋白异常磷酸化学说、氧化应激学说、炎症反应学说、自由基学说等[3-4],然而目前对于AD的发病机制仍尚未明确。近来研究发现,人脑和动物模型的实验研究一致表明,脑胰岛素信号通路异常或胰岛素抵抗促进并加速认知功能障碍和AD的发生发展[5],参与胰岛素信号通路的不同蛋白的表达变化在神经变性和AD中起重要作用。Akt作为胰岛素信号通路的关键靶点,在胰岛素抵抗、调节细胞活性、促进细胞凋亡等方面发挥核心作用[6],因此,本文以Akt作为切入点,结合最新研究,综述其不同的翻译后修饰在AD发病的可能机制中的作用,以期为预防及治疗阿尔茨海默病提供新的研究思路。

1 Akt磷酸化与AD

Akt,又称为蛋白激酶B(protein kinase,PKB),30年前Stephen Staal从Akt8逆转录病毒的致癌细胞中获得的致癌基因[7],作为一种57×103的丝氨酸-苏氨酸(Ser/Thr)特异性蛋白激酶[8],其具有三种亚型,即Akt1、Akt2、Akt3[9]。其中Akt1主要分布在组织中,Akt2主要位于肌肉和脂肪细胞,而Akt3主要表达在脑细胞中[10]。……